H-HeFT – комбинация изосорбида динитрата и гидралазина у пациентов с сердечной недостаточностью (2026)

Состояние проблемы:

С 2004 года, когда исследование A-HeFT отстояло право вазодилататоров быть частью базисной терапии, пусть и только для темнокожего населения, в течение более 20 лет вопрос использования этой стратегии в прочих популяциях оставался спорным. Американские профессиональные сообщества в 2009 году присвоили I доказательный класс комбинации изосорбида динитрата/гидралазина, европейское общество кардиологов внесло комбинацию в гайдлайны только 2016 году и выставила медикаментозной опции весьма скромный IIb класс, а в российские рекомендации препараты по указанным показаниям так не были включены.

Существование данных о пользе препаратов на фоне укрепившей позиции иной прогноз-модицифцирующей терапии при одновременном отсутствии доказательств этой пользы, универсальной для всех людей, вносило ощутимый пробел в понимание грамотной клинической стратегии. В 2026 году завершилось датское исследование DANHEART, одним из звеньев которого стало испытание вазодилататоров в современных реалиях – на фоне стандартной на сегодня в лечении сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса левого желудочка мощной квадротерапии.

Цель исследования:

Оценить влияние комбинации изосорбида динитрата и гидралазина (в дозе 120 мг/сут и 225 мг/сут) на прогноз пациентов с хронической сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса левого желудочка в свете дополнительного преимущества по отношению к пользе, получаемой от четырёхкомпонентной базисной терапии.

Биологическая обоснованность:

На фоне достижения адекватного снижения пред- и постнагрузки на сердце, защиты от воздействия гиперактивации нейрогормональных систем, замедления патологического ремоделирования миокарда и улучшения его метаболизма, достигаемых квадротерапией и диуретиками, одним из потенциально незадействованных звеньев, составлявших биологическое обоснование еще A-HeFT (2004), остаётся нарушение биодоступности оксида азота, обусловливающее эндотелиальную дисфункцию и оксидативный стресс кардиомиоцитов, провоспалительное и протромботическое состояние организма. Изосорбида динитрат является донатором оксида азота, а гидралазин препятствует его разрушению, ингибируя продукцию инактивирующих его активных форм кислорода.

Дизайн исследования:

Тип исследования: Многоцентровое (23 центра) рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание в параллельных группах. Однако общая выборка формировалась для исследования DANHEART с факториальным дизайном 2 х 2. Вторым звеном было изучение влияния метформина на пациентов с ХСНнФВ и диабетом/предиабетом/риском развития диабета (Met-HeFT); в зависимости от соответствия критериям включения, часть пациентов были задействованы только в H-HeFT, а часть – в обоих звеньях.

Критерии включения: Пациенты (женщины и мужчины) 18 лет и старше, с симптомами и признаками сердечной недостаточности II-IV функционального класса, имеющие фракцию выброса левого желудочка ≤40%. Пациенты должны получать полноценную базисную терапию и при отсутствии противопоказаний достигнуть максимально переносимых доз ингибиторов АПФ/АРНИ/БРА и бета-адреноблокаторов. В случае наличия показаний к имплантации СРТ-устройства – включение в исследование не ранее, чем через 3 месяца продолжающейся ресинхронизирующей терапии. При наличии показаний к имплантации ИКД (двухкамерного) – возможно включение до имплантации. Уровень систолического АД ≥100 мм рт. ст. Уровень NT-proBNP > 350 пг/мл или BNP > 80 пг/мл (при использовании АРНИ учитывается только уровень NT-proBNP). Фракция выброса ЛЖ перед включением не должна быть измерена при тахисиситолической форме ФП с ЧСС >110/мин, в случае СРТ– измерена не ранее, чем через 3 месяца после его имплантации.

Критерии невключения: Женщины в состоянии беременности или лактации, женщины детородного возраста при отсутствии эффективной химической контрацепции, острый инфаркт миокарда или другой исход острого коронарного синдрома и инсульт в предшествующий месяц, планируемая операция коронарного шунтирования или протезирования клапана, тяжёлые симптомные нескорректированные аортальный стеноз или первичный порок митрального клапана, гипертрофическая или рестриктивная кардиомиопатия, инфильтративные болезни миокарда, поражение миокарда при болезнях накопления, активный миокардит, заболевания перикарда фибрилляция предсердий при стойком недостижении контроля частоты (>110/мин в покое), потенциальная потребность в трансплантации сердца, симптомная гипотензия, присутствие конкурирующего заболевания, с большей вероятностью, чем ХСН, лимитирующего прогноз пациента, потребность в приёме длительно действующих моно- и динитратов, потребность в приёме ингибиторов ФДЭ V или стимуляторов растворимой гуанилатциклазы,  противопоказания к применению нитратов или гидралазина, значимое заболевание печени и/или трёхкратное превышение верхней границы нормы уровня АЛТ, потомки африканского населения (принцип самоидентификации).

Исследовательская выборка: 592 пациента (83% мужчин, средний возраст 70 лет), рандомизированных 1:1 в группу изосорбида динитрата и гидралазина (n=294) и плацебо (n=298).

Вмешательство: Изосорбида динитрат в дозе 20 мг и гидралазин в дозе 37,5 мг 3 раза в сутки с титрацией до 40 мг и 75 мг 3 раза в сутки при переносимости (целевые дозы 120 мг/сут и 225 мг/сут, соответственно).

Период наблюдения: Планируемый максимальный период наблюдения 4 года, реальный – 7 лет.

Первичная конечная точка: Комбинированная точка – сумма смерти и госпитализации по поводу ухудшения ХСН (декомпенсация ХСН, госпитализация, потребовавшая внутривенной терапии или применения метолазона, трансплантация сердца или имплантация LVAD).

Вторичные конечные точки: Индивидуальные компоненты первичной комбинированной точки: общая смертность, частота госпитализаций по поводу ухудшения ХСН. Комбинированная точка – сумма смерти и госпитализации по сердечно-сосудистым причинам (ухудшение ХСН, острый инфаркт миокарда, инсульт).

Статистические методы: Расчёт необходимого объёма выборки производился на основании данных исследования A-HeFT: медиана времени до наступления комбинированного события составила 5 лет, что соответствует ежегодной частоте наступления события 12%. При предполагаемом отношении рисков 1,33 и соответствующем снижении относительного риска на 25% для достижения статистической мощности 80% и двустороннем уровне значимости 5% при отклонении нулевой гипотезы о равенстве кривых выживаемости необходима выборка из 512 пациентов в контрольной и 512 пациентов в экспериментальной группе. С учётом событийной ориентированности исследования продолжительность периода наблюдения может быть изменена. Оценка значимости и размера эффекта по первичной точке производилась с использованием анализа выживаемости по Каплану-Майеру и логрангового критерия Мантела-Кокса. Анализ проводидся «по намерению лечить» (intention-to-treat). Формальные промежуточные (интеримные) анализы запланированы не были. Запланировано проведение подгруппового анализа при делении выборки по возрасту, полу, причине сердечной недостаточности, наличию гипертензии, инфаркта миокарда в анамнезе, функциональному классу ХСН, фракции выброса левого желудочка, уровню рСКФ, NT-proBNP, артериального давления, ЧСС.

Результаты:

Семилетний период наблюдения не показал статистически значимой разницы между комбинацией изосорбида динитрата и гидралазина и плацебо во влиянии на первичный исход (показатель заболеваемости 8,6 событий/100 пациенто-лет vs 9,3 событий/100 пациенто-лет, отношение рисков HR 0,9, ДИ 0,67-1,21).

Общая смертность также значимо не снизилась в группе комбинации вазодилататоров в сравнении с плацебо (частота 19,4% vs 24,2%, отношение рисков HR 0,72, ДИ 0,51-1,02).

Заключение:

Добавление комбинации вазодилататоров изосорбида динитрата и гидралазина к существующей в современных реалиях терапии, включающей компоненты нейрогормональной блокады и ингибиторы SGLT-2, не приводит к улучшению прогноза пациентов с сердечной недостаточностью с низкой фракцией выброса, не относящихся к темнокожему населению.

Особенности, преимущества и ограничения:

H-HeFT было спланировано специально для ответа на вопрос о целесообразности применения ставшей в практике лечения ХСН традиционной комбинации вазодилататоров с прогноз-модифицирующей целью у широких популяций пациентов на фоне реализации имеющихся базисных терапевтических опций, и с момента выхода V-HeFT I (1986) стало первым исследованием, дизайн которого соответствовал этой задаче. Надёжная методология, включающая все современные свойства РКИ, обширный мультицентровый формат и длительный период наблюдения предрасполагали к доверию полученным результатам. Важно отметить, однако, что мощность исследования оказалась недостаточной (итоговая выборка оказалась вдвое меньше запланированной).

Ожидаемо или нет, основной результат оказался отрицательным – исследование не показало существенного влияния комбинации изосорбида динитрата/гидралазина на риск смерти или ухудшения течения сердечной недостаточности. И хотя данные по первичной комбинированной точке оказались очевидно незначимыми, при анализе вторичных исходов наблюдалась тенденция к снижению общей смертности (важно учитывать, тем не менее, что выборка при требуемой мощности и статистической значимости закладывается исключительно под первичный исход).

Несмотря на долгожданное рассмотрение вопроса на широких популяциях больных, воспроизводимый высокий уровень отмены лечения ввиду непереносимости и гетерогенность исследуемой выборки делают возможность формулировки однозначных финальных выводов спорной.

Помимо исследования H-HeFT, на Европейском конгрессе кардиологов 2026 были представлены данные метаанализа всех трёх рассмотренных испытаний (V-HeFT I, A-HeFT и H-HeFT): значимости достиг взвешенный эффект как по влиянию на общую (HR0,71, ДИ 0,58-0,87), так и на сердечно-сосудистую (HR 0,65, ДИ 0,47-0,9) смертность, однако критически важно осознавать предельную гетерогенность включённых исследований по клинико-демографическим параметрам и профилю продолжающейся базисной терапии, что фактически не даёт адекватной возможности использовать результаты этого систематического обзора для обоснования рекомендаций.

Исходом долгого и тернистого пути вазодилататоров по доказательному полю сердечной недостаточности с низкой фракцией выброса левого желудочка стала поэтапная потеря первостепенной, прогноз-модифицирующей роли и приобретение статуса проверенной опции, назначаемой в ограниченных популяциях при наличии дополнительных показаний.

*Ввиду отсутствия открыто опубликованных данных некоторые разделы обзора содержат ограниченную информацию об аспектах проведения исследования