Систематические ошибки в клинических исследованиях

Специальный термин, описывающий причину такого искажения – систематическая ошибка. Фактически систематическая ошибка – это склонность переоценить или недооценить изучаемую величину вследствие несовершенства дизайна исследования и методов статистического анализа. Влияние систематической ошибки принято обозначать понятием смещение (bias).   

Рассмотрим наиболее распространённые виды систематических ошибок.

Систематическая ошибка конфаундинга – искажение роли изучаемого потенциального фактора в формировании исхода, связанное с действием вмешивающихся факторов (конфаундеров), которые имеют связь как с изучаемым фактором, так и (обычно причинно-следственную) с исходом.

Примером будет являться обнаруженная ассоциация седого цвета волос с риском развития инфаркта миокарда и возможное ложное предположение о целесообразности тонирования седины для снижения этого риска. В данном случае истинным причинным фактором инфаркта миокарда (конфаундером), тесно связанным с сединой, станет возраст и возраст-ассоциированные патологические процессы.

Конфаундинг более характерен для наблюдательных исследований, в которых в отношении участников не производится целенаправленного вмешательства, а изучаемые факторы риска пока не имеют доказанной или хотя бы биологически обоснованной причинно-следственной связи.

Основной способ борьбы с конфаундингом – достижение предельного соответствия групп по наибольшему числу потенциально влияющих на исход факторов, кроме изучаемых.

Систематическая ошибка отбора – такая ошибка возникает ввиду различий сравниваемых групп по характеристикам, являющимся потенциальными конфаундерами, а также вследствие общей нерепрезентативности выборки по отношению к генеральной совокупности; в обоих случаях возникает риск преувеличения или преуменьшения вклада исследуемого параметра в оцениваемый исход, однако в первом – за счёт наличия вмешивающегося фактора, а во втором – за счёт неравномерного влияния фактора на исход в зависимости от признака, по которому выборка оказалась нерепрезентативной.

Примером такой ошибки будет значимая разница в среднем возрасте групп при оценке влияния лекарственного препарата на смертность, когда более старшая возрастная группа априори обладает более высоким риском смерти по любой причине; другой пример – изучение влияния гиполипидемических средств на клинические исходы у женщин репродуктивного возраста, у которых половые гормоны оказывают защитное действие на эндотелий, и перенос этих данных на общую популяцию.

Ошибка отбора свойственна небольшим нерандомизированным исследованиям, которые проводятся в одной стране или даже в одном центре на гомогенных популяциях.

Принципы противостояния ошибке отбора заключаются в увеличении объёма выборки, наборе участников в разных странах и большом количестве центров, широкий демографический диапазон исследуемой популяции и достижение предельного соответствия групп путём рандомизации.

Систематическая ошибка проведения исследования – возникает ввиду различий в формате ведения участников, за исключением сравниваемых методов вмешательства.

Пример такой ошибки – более тщательный контроль приверженности участников к назначенной лекарственной терапии в группе вмешательства или в конкретном медицинском центре и более слабый контроль в других субпопуляциях.

Ошибка проведения исследования чаще свойственна небольшим исследованиям без единой надзорной команды и крупного финансирования, позволяющего выстроить чёткую иерархическую систему контроля.

Основной способ предотвращения ошибки – создание и соблюдение унифицированных протоколов ведения участников испытаний, исключающих существенную разницу в мероприятиях, которые влияют на запланированную подверженность изучаемому вмешательству или фактору.

Систематическая ошибка измерения – происходит за счёт некорректного определения значений количественных параметров и суммарного накопления единичных неточностей.

К примеру, погрешности в измерении артериального давления, связанные с несовершенством и вариативностью используемых приборов, при накоплении значений для большой выборки могут приводить к искажению результата.

Ошибка измерения характерна фактически для любого исследования, в котором результат выражается количественными величинами, оцениваемыми лабораторным или инструментальным путём.

Ключевой способ борьбы с ошибкой измерения – единообразие и валидированность приборов и реактивов для проведения измерений и наличие чётких методологических рекомендаций по их использованию.

Систематическая ошибка памяти – ситуация неверного воспроизведения событий прошлого, точность которых зависит от верности самостоятельного изложения участником исследования.

Пример систематической ошибки памяти – ненамеренное представление ложных данных об анамнестических факторах риска (перенесённом инсульте, неспровоцированном тромбозе глубоких вен, числе госпитализаций) при отсутствии достоверно подтверждающей эти факты документации.

Ошибка памяти, в основном, характерна для ретроспективных исследований, в которых превалирующее большинство значимых для получения результатов фактов связаны с событиями прошлого и не может быть в настоящее время уточнено и интерпретировано исследователями.

Для избежания ошибки памяти дизайн исследования должен быть проспективным, а вся информация, имеющая отношение к значимым для исследовательского вопроса характеристикам, должна быть подтверждена документально.

Систематическая ошибка наблюдателя – это любые формы (в том числе и в первую очередь непреднамеренные) небеспристрастного отношения членов исследовательской команды и самих участников исследования к изучаемым признакам и исходам в зависимости от принадлежности участников к конкретной группе.

Ошибка наблюдателя возникает при переоценке степени улучшения своего субъективного состояния пациентом, который осведомлён в том, что он получает настоящее лекарство, а не плацебо, а кроме того, неосознанное стремление врача, объективно оценивающего его параметры, преувеличить значимость положительной динамики.

Ошибка наблюдателя возникает в исследованиях с открытым дизайном, когда информация о принадлежности участника к одной из групп не является целенаправленно засекреченной.

Надёжным и эффективным методом преодоления ошибки наблюдателя является заслепление – то есть лишение участников и исследователей данных о распределении пациентов в исследовательские группы и предотвращение любой возможности косвенно распознать эту принадлежность (например, единообразие лекарственной формы и режима приёма препарата с активным веществом и плацебо, проведение sham-процедур в группе контроля).

Систематическая ошибка информации – это искажение характеристик ассоциации фактора или воздействия с исходом при неверном распределении участников в группы в зависимости от исхода или некорректном определении наступления исхода по конечной точке исследования, в том числе за счёт несовершенства диагностического теста.

К примеру, некорректное измерение диастолической функции левого желудочка может привести к недиагностированной сердечной недостаточности с сохранённой фракцией выброса и отнесению пациента в группу лиц без таковой.

Ошибка информации считается наиболее характерной для наблюдательных исследований по типу «случай-контроль», когда от точности диагностических мероприятий зависит включение участников в одну из групп.

Преодоление ошибки информации достигается благодаря единообразным и надёжным диагностическим алгоритмам и неоднократной верификации диагноза компетентными специалистами, а в случае проспективной оценки клинических исходов – за счёт использования жёстких конечных точек с однозначными критериями их достижения (смертность, развитие жизнеугрожающих осложнений, прогрессирование заболевания).

Систематическая ошибка времени – установление неверной хронологической последовательности событий, приводящее к ложному суждению о направлении потенциальной причинно-следственной связи для величин с доказанной ассоциацией. 

К примеру, обнаружение более высокого уровня маркеров воспаления у пациентов с уже имеющейся фибрилляцией предсердий в сравнении с людьми без нарушения ритма сердца может сподвигнуть исследователей сделать вывод об исключительно причинном воздействии воспаления на развитие ФП, когда в реальности связь является, скорее, двунаправленной. Подтверждение гипотезы о причинности воспаления в данном случае становится возможным при проспективном наблюдении и когортном дизайне с фиксацией впервые возникших форм ФП у пациентов с различным воспалительным профилем.

Ошибка времени, безусловно, удел ретроспективных исследований без возможности точного отслеживания очерёдности развития потенциального фактора и потенциального исхода.

Бороться с ошибкой времени можно благодаря документальному подтверждению хронологии изучаемых событий, лучше всего в режиме реального времени – то есть с использованием проспективного дизайна.

Систематическая ошибка выбывания – это прямое искажающее влияние на результат незапланированного сокращения выборки в ходе исследования. Выбывание участников имеет два глобальных следствия: снижение статистической значимости, мощности и предполагаемого размера эффекта и неравномерность групп по потенциальным конфаундерам после выбывания.

Обычно выбывание связано с потерей контакта исследователей с участником при длительном наблюдении или с достижением критерия исключения (вторичного отбора, когда участник выбывает вследствие развившихся у него в ходе исследования обстоятельств).

По механизму искажения результатов эквивалентом выбывания является прекращение приёма препарата пациентами, независимо от подхода к анализу данных (принципы intention-to-treat, astreated, per protocol и др.).

От систематической ошибки выбывания не застраховано ни одно исследование с проспективным дизайном: это одна из немногих ошибок, большей защищённостью от которой обладают ретроспективные исследования.

Минимизация ошибки выбывания достигается тщательным контролем за приверженностью пациентов к приёму терапии и соблюдению плановых визитов, использованием ретроспективных данных и применением удовлетворительно переносимых вмешательств, не ограничивающих качество жизни участников.

Систематическую ошибку публикации можно охарактеризовать как одну из самых недооценённых – её вклад ощутим только при анализе взвешенных эффектов, а суть ошибки заключается в смещении эффекта, обусловленном более высокой частотой публикации исследований с положительным результатом.

В таком случае отрицательные результаты, если они не были открыто опубликованы, не смогут быть рассмотрены исследователями и не внесут вклад в объективность общего результата.

Ошибка публикации влияет на искажение данных в исследованиях второго порядка – систематических обзорах с метаанализом.

Единственным способом глобального преодоления ошибки публикации является активное распространение информации о научной значимости отрицательных результатов и их влиянии на оценку потенциальной клинической выгоды.

Учёт систематических ошибок, характерных для исследований различного типа, помогает осознать природу иерархии доказательных средств: более достоверным методологическим инструментам свойственен более ограниченный перечень систематических ошибок, а вероятность потенциально возможных ошибок сведена к минимуму.