СONSENSUS – влияние эналаприла на смертность при тяжёлой застойной сердечной недостаточности (1987)

Состояние проблемы:

К моменту проведения исследования застойная сердечная недостаточность встречалась у 1% всей популяции, годовая заболеваемость составляла 3 на 1000 чел., а годовая смертность превышала 50%. Стандартная медикаментозная терапия включала вазодилататоры (нитраты), препараты дигиталиса и диуретики. Единственным рандомизированным испытанием, оценившим ранее влияние на общую смертность компонентов терапии сердечной недостаточности, было исследование V-HeFT I (1986): комбинация гидралазина (300 мг/сут) и изосорбида динитрата (160 мг/сут) в сравнении с плацебо продемонстрировала снижение риска смерти от всех причин на 36%. Ряд исследований с каптоприлом и эналаприлом доказал увеличение толерантности к нагрузкам и улучшение систолической функции левого желудочка по сравнению с плацебо. Однако влияние ингибиторов АПФ на жёсткие конечные точки (клинические исходы) не было оценено.

Цель исследования:

Оценить влияние ингибитора АПФ эналаприла (в дозе от 2,5 до 40 мг/сут) на прогноз пациентов с застойной сердечной недостаточностью IV ФК по NYHA в сравнении с плацебо.

Биологическая обоснованность:

Ингибиторы АПФ снижают продукцию ангиотензина II, что влечёт за собой уменьшение тонуса артериальных и венозных сосудов, снижение пред- и постнагрузки. Закономерное снижение уровня альдостерона приводит к уменьшению задержки натрия и воды, улучшает волемический статус. Как ангиотензин II, так и альдостерон способствуют патологическому ремоделированию миокарда; исследуемый препарат блокирует этот процесс. Дополнительный механизм в виде повышения уровня брадикинина способствует эндотелий-зависимой вазодилатации и улучшению органного кровотока.

Дизайн исследования:

Тип исследования: Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание в параллельных группах.

Критерии включения: Клиническая картина сердечной недостаточности IV ФК по NYHA (анамнез заболевания сердца с одышкой и слабостью, признаки задержки жидкости). Рентгенологически подтверждённая кардиомегалия (индекс объёма >600 мл/м2 у мужчин, >550 мл/м2 у женщин).

Критерии невключения: Острый отёк лёгких, гемодинамически значимый аортальный или митральный стеноз, инфаркт миокарда в предшествующие 2 недели, нестабильная стенокардия, планируемое кардиохирургическое вмешательство, хроническое лёгочное сердце, сывороточная концентрация креатинина >300 мкмоль/л.

Исследовательская выборка: 253 пациента (30% женщин, средний возраст 70 лет), рандомизированных в группу эналаприла (n=127) и плацебо (n=126). Ведущая причина СН – ишемическая болезнь сердца (73%), в том числе перенесённый инфаркт миокарда (48%). Текущая терапия: препараты дигиталиса (93%), изосорбида динитрат (46%),  фуросемид (98%), спиронолактон (52%).

Вмешательство: Эналаприл в начальной дозировке 5 мг 2 р/д с постепенной титрацией до 20 мг 2 р/д.

Период наблюдения: Средний период наблюдения 188 дней (от 1 дня до 20 месяцев).

Первичная конечная точка: Шестимесячная общая смертность и структура смертности.

Вторичные конечные точки: Однолетняя общая смертность и общая смертность за весь период исследования. Изменение функционального класса ХСН и поперечного размера сердца.

Статистические методы: Первоначально с учётом предполагаемого снижения шестимесячной смертности в группе эналаприла на 40% для достижения уровня значимости 0,05 и мощности 90% при применении двусторонних тестов расчётный размер выборки составил 400 пациентов. Изменения в уровне витальных параметров в сравнении с исходными оценивались при помощи критерия Уилкоксона. Межгрупповая разница в доле каждого функционального класса по NYHA оценена с помощью критерия Манна-Уитни. Для оценки внутригрупповой разницы в категориях изменения уровня сывороточного креатинина использовали критерий МакНемара, межгрупповой разницы – специальный регрессионный метод анализа порядковых переменных. Разница в смертности между группами анализировалась заполнением таблиц дожития и построением кривых выживаемости Каплана-Майера; значимость межгрупповой разницы оценивалась с использованием критерия Мантела-Кокса (логранговый критерий) и регрессионной модели пропорциональных рисков Кокса; размер эффекта выражался в снижении относительного риска. При анализе выживаемости использовался подход intention-to-treat, т. е. анализ данных исходя из принадлежности пациента к группе, в которую он изначально отнесён путём рандомизации. 

Результаты:

В течение 6 месяцев в группе эналаприла умерло 33 из 127 пациентов, в группе плацебо – 55 из 126. Общая смертность составила 26% и 44%, соответственно. Снижение относительного риска первичного исхода составило 40% (P=0,002). Эналаприл значимо снижал риск смерти от прогрессирования сердечной недостаточности (P=0,001) при отсутствии влияния на риск внезапной сердечной смерти.

Эффект сохранялся при последующем наблюдении: по прошествии года снижение относительного риска смерти составило 31% (36% vs 52%, P=0,001), при завершении исследования – 27% (39% vs 54%, P=0,003).

Улучшение функционального класса наблюдалось у 42% пациентов в группе эналаприла и 22% пациентов в группе плацебо (P<0,001). Размер сердца в группе эналаприла в среднем уменьшился на 9,6%, в группе плацебо – на 3,2% (P=0,02).

Частота отмены препарата в группах была сопоставима, в том числе по причине ухудшения функции почек. Гипотензия, требующая отмены препарата, наблюдалась у 7 пациентов в группе эналаприла и не возникла ни у одного пациента в группе плацебо. Приём эналаприла был ассоциирован с большей частотой гиперкалиемии, которая, однако, не была связана с увеличением риска ухудшения функции почек или смерти.

Заключение:

Добавление ингибитора АПФ эналаприла к стандартной на тот момент терапии сердечной недостаточности приводит к снижению смертности по любой причине и улучшению симптомов. Выигрыш во влиянии на смертность достигается за счёт снижения риска смерти от прогрессирования сократительной дисфункции сердца.

Особенности, преимущества и ограничения:

Исследование было завершено досрочно по этическим соображениям и ввиду научной необоснованности дальнейшего наблюдения. Выборка характеризовалась высоким базовым риском смерти (44%), что объясняется предельной тяжестью состояния пациентов, отсутствием другой базисной терапии, к сегодняшнему дню системно применяемой для улучшения прогноза, и применением плацебо-контроля. В связи с такой особенностью исследователи продемонстрировали уникальный размер клинического эффекта: абсолютный риск смерти снизился на 18%, что соответствует числу NNT 6. Тем не менее результаты статистических расчётов заслуживают критического взгляда в связи с преждевременным прерыванием исследования и малым размером выборки, что увеличивает вероятность систематических ошибок. Включение в исследование только тяжёлых пациентов с IV ФК способствовало впечатляющему размеру эффекта ценой ограниченной внешней валидности результата в отношении среднестатистического пациента с сердечной недостаточностью. Исследование выполнено в эпоху, когда эхокардиография ещё не была введена в рутинную клиническую практику, что накладывало ограничения на детальную оценку структуры и функции сердца.