SOLVD Treatment – влияние эналаприла на смертность при застойной сердечной недостаточности (1991)

Состояние проблемы:

К моменту проведения исследования годовая смертность от застойной сердечной недостаточности при учёте всех болеющих лиц независимо от тяжести заболевания составляла 15%, а при тяжёлом течении (IV функциональный класс) – до 50%. Около 35% пациентов с застойной ХСН госпитализировались в стационар ежегодно. Положившее начало повсеместному использованию ингибиторов АПФ исследование CONSENSUS (1987) показало впечатляющий результат по снижению смертности на группе тяжёлых больных IV функционального класса, поэтому полноценная валидность в отношении пациентов с умеренными симптомами оказалась ограниченной. Снижение относительного риска ключевых жёстких конечных точек эффективности даже на 15-20% применительно ко всем пациентам с застойной ХСН могло бы существенно укрепить терапевтические ресурсы и ослабить нагрузку на мировое здравоохранение.

Цель исследования:

Оценить влияние ингибитора АПФ эналаприла (в дозе от 2,5 до 20 мг/сут) на прогноз пациентов с застойной сердечной недостаточностью с преимущественно умеренными симптомами в сравнении с плацебо.

Биологическая обоснованность:

До выдвижения ингибиторов АПФ в авангард базисной терапии сердечной недостаточности её патогенез, а следовательно, и терапевтические опции рассматривались преимущественно через призму гемодинамических нарушений: диуретики – для устранения перегрузки жидкостью, сердечные гликозиды – для улучшения насосной функции сердца, вазодилататоры – для снижения нагрузки на сердце. Первые успехи ингибиторов АПФ заставили исследователей постепенно перейти к нейрогормональной теории, в которой прогрессирование нарушений кровообращения обусловлено гиперактивными адаптационными механизмами. Одна из систем адаптации – ренин-ангиотензин-альдостероновая – с одной стороны, вытягивает из функциональных ресурсов сердечно-сосудистой системы максимальные возможности, с другой – приводит к нарастанию задержки жидкости и предельной перегрузки структурно скомпрометированного сердца, нарушению органного кровотока. Исследовать ингибиторы АПФ на группе больных ХСН с умеренными симптомами означало укоренить принцип более раннего вмешательства в прогрессирование сократительной дисфункции сердца.

Дизайн исследования:

Тип исследования: Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание в параллельных группах. Исследование SOLVD включило два звена: Treatment – для пациентов с сердечной недостаточностью, Prevention – для пациентов с бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка.

Критерии включения: Пациенты с клинической картиной сердечной недостаточности независимо от ФК по NYHA на фоне применения других базисных средств с фракцией выброса левого желудочка ≤35%, измеренной радионуклидными методами (68% пациентов), вентрикулографией (11% пациентов) или двухмерной ЭхоКГ по методу площадь-длина или по методу Симпсона (21% пациентов).

Критерии невключения: Возраст старше 80 лет, тяжелые клапанные пороки сердца, требующие хирургической коррекции, нестабильная стенокардия, тяжёлая стенокардия напряжения, требующая реваскуляризации миокарда, инфаркт миокарда в предшествующий месяц, тяжёлое заболевание лёгких, уровень сывороточного креатинина более 177 мкмоль/л, любое другое тяжёлое заболевание, которое может значительно ограничить прогноз или возможность участия в исследовании.

Исследовательская выборка: 2569 пациентов (80% мужчин, средний возраст 61 год), рандомизированных в группу эналаприла (n=1285) и плацебо (n=1284). 87% пациентов обладали умеренными симптомами – II-III ФК. Средняя фракция выброса – 25%. Ведущая причина СН – ишемическая болезнь сердца (71%), в том числе перенесённый инфаркт миокарда (66%). Текущая терапия: препараты дигиталиса (67%), вазодилататоры (51%), диуретики (67%), бета-адреноблокаторы (8%) спиронолактон (9%).

Вмешательство: Эналаприл в начальной дозировке 2,5 или 5 мг 2 р/д с постепенной титрацией до 10 мг 2 р/д. До рандомизации предусматривался вводный (run-in) период: от 2 до 7 дней все пациенты в режиме простого заслепления получали эналаприл в минимальной дозе 2,5 мг 2 р/д для оценки базовой переносимости (таким образом были исключены 310 пациентов ввиду симптомной гипотензии, ухудшения функции почек и отсутствия приверженности). За ним последовал период стабилизации: на 14-17 дней пациентов перевели на плацебо, чтобы дифференцировать ухудшение, связанное с приёмом препарата и с низкой приверженностью (таким образом ещё 295 пациентов были исключены ввиду ухудшения ХСН, стенокардии или отсутствия приверженности). В процессе исследования при ухудшении течения ХСН терапию усиливали увеличением дозы диуретиков и добавлением вазодилататоров. При неэффективности этих мер с учётом существующих доказательств допускалось индивидуальное расслепление и ведение в открытом формате с присоединением к терапии ингибитора АПФ, из анализа такие пациенты не исключались.

Период наблюдения: Средний период наблюдения 41 месяц (от 22 до 55 месяцев).

Первичная конечная точка: Общая смертность и структура смертности.

Вторичные конечные точки: Госпитализация по поводу сердечной недостаточности. Госпитализации по любой причине. Эффективность в подгруппах в зависимости от уровня сывороточного натрия, потребности в вазодилататорах, фракции выброса, причины ХСН, функционального класса по NYHA.

Статистические методы: Для звена Treatment предполагалось снижение общей смертности в группе эналаприла. При уровне значимости одностороннего теста 0,025 (что соответствует 0,05 при двусторонних тестах) расчётный размер выборки составил 2500 пациентов. Каждые 6 месяцев проводился интеримный анализ с использованием метода последовательных границ Лана-ДеМетса. Для анализа выживаемости использовался метод Каплана-Майера с построением таблиц дожития и кривых выживаемости. Оценка значимости достигалась применением стратифицированного логрангового критерия Мантела-Кокса, критерием стратификации являлась принадлежность к одному из 23 медицинских центров. По результатам интеримных анализов критическая область с учётом односторонней проверки отсекалась Z-значением 2,11 вместо привычного 1,96. Однородность эффекта в подгруппах оценивалась тестом отношения правдоподобия на основании модели пропорциональных рисков Кокса.

Результаты:

В течение периода наблюдения в группе эналаприла умерло 452 пациента, в группе плацебо – 510 пациентов, что соответствовало снижению относительного риска на 16% (35,2% vs 39,7%, P=0,0036) – рис. 1. Наибольшая разница в смертности наблюдалась через 24 месяца, в дальнейшем частота смерти в группах была сопоставимой.

Ведущая группа причин смерти – сердечно-сосудистые, снижение относительного риска составило 18% (31,1% vs 35,9%, P<0,002), наиболее частая причина – смерть от прогрессирования сердечной недостаточности (16,3% vs 19,5%, P<0,0045), разницы в аритмической смерти зафиксировано не было.

В течение периода наблюдения в группе эналаприла умерло или было госпитализировано по поводу ухудшения ХСН 613 пациентов, в группе плацебо – 736, что соответствует снижению относительного риска на 26% (47,7% vs 57,3%, P<0,0001). Госпитализации по любой причине случились у 893 пациентов в группе эналаприла и у 950 пациентов в группе плацебо (69% vs 74%, P=0,006), чаще всего первая госпитализация случалась по сердечно-сосудистым причинам (57% vs 63%, P<0,001).

Эффект по влиянию на смертность и частоту госпитализаций по поводу ХСН оставался воспроизводимым в подгруппах, сформированных на основании уровня сывороточного натрия, приёма вазодилататоров и причины ХСН. Результат оказался незначимым со смещением точечной оценки эффекта в сторону лучших исходов при приёме плацебо в отношении смертности у пациентов с фракцией выброса 30-35% и пациентов IV функционального класса – рис. 2.

Среди сообщаемых побочных эффектов группе эналаприла чаще наблюдались головокружение и обмороки (57% vs 50%) и кашель (37% vs 31%), значимой разницы в развитии ангиоотёка не наблюдалось, а его проявления в подавляющем большинстве случаев были лёгкими.

Артериальное давление было значимо ниже в группе эналаприла (на 4,7/4,0 мм рт. ст.), уровень калия (на 0,2 ммоль/л) и креатинина (на 8,8 мкмоль/л) – выше. Повышение креатинина более 177 мкмоль/л наблюдалось чаще в группе эналаприла (10,7% vs 7,7%, P<0,01), так же, как и повышение уровня калия более 5,5 ммоль/л (6,4% vs 2,5%, P<0,01). 

Заключение:

Добавление ингибитора АПФ эналаприла к необходимой стандартной на тот момент терапии сердечной недостаточности, включающей требуемый объём диуретической терапии, применение дигиталиса и вазодилататоров, приводит к снижению смертности по любой причине и риска госпитализации по поводу ухудшения течения ХСН. Выигрыш во влиянии на смертность достигается за счёт снижения риска смерти от ухудшения насосной функции сердца и является практически однородным независимо от тяжести симптомов и степени сократительной дисфункции левого желудочка.

Особенности, преимущества и ограничения:

Исследование показало значимый ожидаемый результат и было выполнено без статистических нарушений: выборка соответствовала запланированной, что обеспечило результатам приемлемую мощность, а интеримные проверки позволили своевременно скорректировать критическую область критериальной статистики для получения необходимого уровня значимости. Несомненным оказалось влияние эналаприла на жёсткие конечные точки (смертность и госпитализации по поводу ухудшения ХСН) в условиях более высоких возможностей для внешней валидации данных – теперь подавляющее большинство выборки представляли пациенты с умеренными симптомами. Исследователи SOLVD организовали гораздо больший период наблюдения, что позволило убедиться в устойчивости прогноз-модифицирующих свойств препарата. Несмотря на стремление к титрации препарата до максимальной дозы 20 мг/сут эффект получен на средней финальной дозе эналаприла 11,2 мг, что делает целесообразным назначение любых максимально переносимых доз. Присутствие вводного периода, хоть и послужило точности статистического анализа, снизив частоту прерывания препарата и неприверженности во время исследования, ограничило внешнюю валидность данных в отношении пациентов с неудовлетворительной переносимостью препарата и могло способствовать переоценке эффекта в реальной практике. Размер эффекта по первичному исходу оказался вчетверо ниже, чем в CONSENSUS, при более длительном периоде наблюдения (снижение абсолютного риска 4,5%, NNT 23), что, однако, обусловлено в первую очередь меньшим базовым риском выборки. К тому же, к использованию вазодилататоров ввиду прогрессирования сердечной недостаточности чаще прибегали в группе плацебо, что могло частично нивелировать прогноз-модифицирующий эффект эналаприла. Дополнительное искажение могло внести открытое применение ингибитора АПФ в случае истощения прочих резервов борьбы с прогрессированием ХСН – возможность диктовалось этическими и юридическими нормами, согласно которым больной имел право получить уже доказанную в CONSENSUS терапевтическую опцию. Таким образом, 23% пациентов в группе плацебо и 14% пациентов в группе эналаприла к концу третьего года наблюдения получали ингибитор АПФ в открытом режиме. Поскольку при анализе данных применялся подход «по намерению лечить», реальный эффект эналаприла в заслеплённом режиме мог быть недооценён. Недостижение значимости эффекта в отношении общей смертности для пациентов IV ФК обусловлено чрезвычайно маленьким объёмом подгруппы; неоспоримая эффективность для этой категории пациентов была доказана в CONSENSUS. Что касается диапазона фракции выброса 30-35%, отсутствие значимости требует осторожной интерпретации, так как 95% ДИ всё ещё содержит точечное значение размера эффекта для общей выборки. Как и положено вазодилататору, эналаприл чаще вызывал симптомную гипотензию, а механизм его действия обусловил большую частоту гиперкалиемии и повышения уровня креатинина.