SOLVD Prevention – влияние эналаприла на смертность и развитие сердечной недостаточности при бессимптомной дисфункции левого желудочка (1992)

Состояние проблемы:

К моменту проведения исследования уровень заболеваемости и смертности у пациентов с сердечной недостаточностью всё ещё оставался высоким, и ситуация диктовала необходимость не только успешно замедлять прогрессирование заболевания, но и предотвращать его развитие. CONSENSUS (1987) и SOLVD Treatment (1991) создали основу доказательной базы ингибиторов АПФ как средств базисной терапии развившейся ХСН с низкой фракцией выброса левого желудочка. Ряд исследований указывал на способность ингибиторов АПФ увеличивать сократимость левого желудочка и толерантность к физической нагрузке у больных с бессимптомной постинфарктной систолической дисфункцией.  Исследователи программы SOLVD, основываясь на существующих данных, первыми предприняли попытку «сдвига влево» во влиянии на течение болезни и модификации прогноза пациентов.

Цель исследования:

Оценить влияние ингибитора АПФ эналаприла (в дозе от 2,5 до 20 мг/сут) на прогноз пациентов с бессимптомной сократительной дисфункцией левого желудочка в сравнении с плацебо.

Биологическая обоснованность:

Предшествующие испытания утвердили на практике результативность механизмов биологического действия, объяснённых для ингибиторов АПФ, у больных с ХСН, при этом существовали данные о том, что ремоделирование миокарда и вовлечение адаптационных нейрогуморальных механизмов в патогенетические контуры происходит задолго до развития симптомов. Замедление процессов фиброза миокарда и сосудистой стенки, защита эндотелия и почек, профилактика задержки натрия и жидкости – все эти свойства ингибиторов АПФ позволили предположить их позитивное влияние на сердечно-сосудистую систему у лиц со структурными предпосылками к системному нарушению кровообращения и формированию застоя.

Дизайн исследования:

Тип исследования: Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание в параллельных группах. Исследование SOLVD состояло из двух звеньев: Treatment – для пациентов с сердечной недостаточностью, Prevention – для пациентов с бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка.

Критерии включения: Пациенты с известным заболеванием сердца и фракцией выброса левого желудочка ≤35%, не получающие диуретики, вазодилататоры и дигоксин для лечения сердечной недостаточности (допускалось применение диуретиков для контроля артериальной гипертензии, вазодилататоров – в связи со стенокардией, дигоксина – по поводу фибрилляции предсердий).

Критерии невключения: Возраст старше 80 лет, тяжелые клапанные пороки сердца, требующие хирургической коррекции, нестабильная стенокардия, тяжёлая стенокардия напряжения, требующая реваскуляризации миокарда, инфаркт миокарда в предшествующий месяц, тяжёлое заболевание лёгких, уровень сывороточного креатинина более 177 мкмоль/л, любое другое тяжёлое заболевание, которое может значительно ограничить прогноз или возможность участия в исследовании.

Исследовательская выборка: 4228 пациентов (89% мужчин, средний возраст 59 лет), рандомизированных в группу эналаприла (n=2117) и плацебо (n=2111). Две трети пациентов не имели ограничений в переносимости физических нагрузок (I ФК), одна треть – умеренное снижение толерантности (II ФК). Средняя фракция выброса – 28%. Ведущая причина систолической дисфункции левого желудочка – ишемическая болезнь сердца (83%), в том числе перенесённый инфаркт миокарда (80%). Текущая терапия: дигоксин (12%), диуретики (17%), спиронолактон (4%), вазодилататоры (46%), бета-адреноблокаторы (24%), 73% пациентов не получали ни дигоксин, ни диуретики.

Вмешательство: Эналаприл в начальной дозировке 2,5 или 5 мг 2 р/д с постепенной титрацией до 10 мг 2 р/д. До рандомизации предусматривался вводный (run-in) период: пациенты без признаков сердечной недостаточности в формате простого заслепления в течение 1 недели получали эналаприл, затем в течение 2 недель – плацебо (таким образом оценивалась базовая переносимость препарата).  В процессе исследования при развитии ХСН пациент на усмотрение врача получал адекватную медикаментозную терапию, однако к присоединению ингибитора АПФ в открытом формате рекомендовано было прибегать только в последнюю очередь.

Период наблюдения: Средний период наблюдения 37,4 месяца (от 14,6 до 62 месяцев).

Первичная конечная точка: Общая смертность и структура смертности.

Вторичные конечные точки: Сумма смерти и развития сердечной недостаточности. Сумма смерти и госпитализации по поводу развившейся сердечной недостаточности. Общая смертность в зависимости от развития сердечной недостаточности. Общая смертность в зависимости от госпитализации по поводу развившейся сердечной недостаточности. Госпитализации по любой причине. Эффективность в подгруппах в зависимости от уровня сывороточного натрия, потребности в вазодилататорах, фракции выброса, причины ХСН.

Статистические методы: Для звена Prevention был сформулирован ряд гипотез: основная – что приём эналаприла приведёт к снижению смертности, побочные – что приём эналаприла снизит заболеваемость ХСН и частоту госпитализаций по поводу сердечной недостаточности. Два последних исхода были скомбинированы с общей смертностью для предотвращения ситуации конкурирующих рисков (когда наступление одного события исключает возможность или изменяет вероятность наступления другого). Расчётный размер выборки для достижения уровня значимости при применении одностороннего теста 0,025 и мощности 90% при предполагаемом размере эффекта в снижении общей смертности на 25% за период наблюдения в среднем 3 года составил 4100 пациентов. Во избежание непредвиденно малого числа событий или неоптимальной приверженности расчётный размер выборки впоследствии был увеличен до 4600 пациентов. Каждые 6 месяцев проводился интеримный анализ с использованием метода последовательных границ Лана-ДеМетса. Для анализа выживаемости использовался метод Каплана-Майера с построением таблиц дожития и кривых выживаемости. Оценка значимости достигалась применением стратифицированного логрангового критерия Мантела-Кокса, критерием стратификации являлась принадлежность к одному из 23 медицинских центров. Однородность эффекта в подгруппах оценивалась тестом отношения правдоподобия на основании модели пропорциональных рисков Кокса.

Для оценки достижения исхода было сформулировано 4 перекрывающихся определения сердечной недостаточности (по возрастанию тяжести):  

1. Сердечная недостаточность, определяемая врачом по комплексу симптомов, признаков или потребности в коррекции медикаментозной терапии.

2. Сердечная недостаточность, требующая присоединение диуретика, дигоксина или вазодилататора к текущей терапии (при приёме одного из них – присоединение другого).

3. Сердечная недостаточность, требующая госпитализации.

4. Прогрессирующая сердечная недостаточность, приведшая к смерти больного.

Результаты:

В течение периода наблюдения в группе эналаприла умерло 313 пациентов, в группе плацебо – 334 пациента, статистически значимых различий достигнуто не было (P=0,30) – рис. 1. Существующая разница в числе событий практически полностью достигалась за счёт снижения числа смертей по сердечно-сосудистым причинам (265 в группе эналаприла, 298 в группе плацебо, P=0,12) – рис. 2, причём преимущественно от прогрессирования сердечной недостаточности (85 vs 106, P=0,10): разница в числе аритмических смертей была минимальной (98 vs 105).

В группе эналаприла у 630 пациентов развилась сердечная недостаточность или наступил смертельный исход, в группе плацебо – у 818 (29,8% vs 38,6%, снижение относительного риска 29%, P<0,001) – рис. 3. В группе плацебо медиана времени до развития сердечной недостаточности составила 8,3 месяца, такое же число событий в группе эналаприла развилось по прошествии 22,3 месяцев. Значимое снижение частоты развития ХСН наблюдалось независимо от использованного определения сердечной недостаточности. Эффект по снижению частоты развития ХСН в подгруппах в зависимости от фракции выброса оставался устойчиво значимым.

В группе эналаприла 434 пациента было госпитализировано по поводу ХСН или умерло, в группе плацебо – 518 пациентов (20,6% vs 24,5%, снижение относительного риска 20%, P<0,001) – рис. 4. Медиана времени до первой госпитализации по поводу ХСН в группе плацебо составила 13,2 месяца, такое же число событий в группе эналаприла произошло через 27,8 месяцев. Эффект по снижению частоты госпитализаций по поводу ХСН в подгруппах в зависимости от степени нарушения сократительной функции оставался в целом устойчивым, только в верхнем терциле (ФВ 33-35%) не достигнув статистической значимости.

При анализе первого вторичного исхода разница в смертности достигалась именно за счёт пациентов, у которых развилась сердечная недостаточность, при анализе второго – за счёт госпитализированных по поводу ХСН пациентов. Риск смерти у пациентов, госпитализированных хотя бы раз по поводу сердечной недостаточности, был на 4,6% выше, чем у не госпитализированных ни разу, независимо от приёма ингибитора АПФ.

В группе плацебо большая доля пациентов, чем в группе эналаприла, нуждалась в приёме дигоксина и диуретиков по истечении трёх лет наблюдения (диуретики: 35% vs 27%, дигоксин: 24% vs 18%). 41% пациентов из числа развивших ХСН и 51% пациентов из числа госпитализированных по поводу ХСН в группе плацебо получили впоследствии ингибитор АПФ.

8% пациентов в группе эналаприла и 45% в группе плацебо прекратили приём препарата из-за побочных эффектов. В группе эналаприла чаще наблюдались явления симптомной гипотензии (45,8% vs 39,2%) и кашля (33,8% vs 27,3%), разницы в частоте ангиоотёка зафиксировано не было.

Уровень АД был значимо ниже в группе эналаприла (в среднем на 5,2/3,2 мм рт. ст.). Уровень калия и креатинина был значимо, хотя и незначительно, выше в группе эналаприла (на 0,1 ммоль/л и 3,5 мкмоль/л, соответственно).

Заключение:

Добавление ингибитора АПФ эналаприла к прочей терапии при бессимптомной систолической дисфункции левого желудочка приводит улучшению прогноза пациентов; положительное влияние заключается в снижении риска развития ХСН и госпитализаций по поводу ухудшения течения ХСН. Кроме того, приём эналаприла у этой категории больных ассоциирован с тенденцией к снижению смертности. 

Особенности, преимущества и ограничения:

SOLVD Prevention проложило путь к развитию парадигмы «сдвига влево» в улучшении прогноза больных, находящихся в континууме сердечной недостаточности, показав неоспоримые преимущества на бессимптомной стадии. Существенный размер эффекта в снижении заболеваемости ХСН и частоты госпитализаций по поводу ХСН (36% и 37%, соответственно) открыл новую нишу для масштабного использования ингибиторов АПФ. Исследование было проведено с применением грамотного дизайна и достигнутым размером выборки для получения запланированной мощности. Несмотря на недостижение значимых различий при оценке первичного и наиболее убедительного исхода – смерти по любой причине – наблюдалась отчётливая тенденция к снижению сердечно-сосудистой смертности в группе эналаприла (P=0,12). Очевидное направление эффекта не достигло значимого уровня отчасти ввиду относительно короткого периода наблюдения (в среднем 3 года) для такой категории больных. Важно отметить, что тенденция к снижению смертности от прогрессирования ХСН была ещё более отчётливой (P=0,10) при сопоставимом с анализом звена Treatment размере эффекта (снижение относительного риска 19% и 21%). Другим фактором потенциальной недооценки эффекта во влиянии на смертность, как и в случае со звеном Treatment, стала большая потребность в присоединении диуретиков и дигоксина, а также ингибитора АПФ в открытом формате в группе плацебо: около половины всех заболевших и госпитализированных больных в этой группе получили эналаприл. Исследователи не оценивали влияние эналаприла на качество жизни, в том числе у тех больных, у которых в ходе наблюдения развилась сердечная недостаточность. Хотя идея исследования обеспечила расширение границ выгодного использования класса ингибиторов АПФ, характеристика выборки наложила ряд ограничений на внешнюю валидность результатов: 90% пациентов были мужчинами, существование возрастного ценза обусловило охват лиц преимущественно среднего и раннего пожилого возраста, строгие критерии исключения не позволили оценить пользу эналаприла у коморбидных больных с клапанными пороками сердца, тяжёлым течением ИБС, продвинутой ХБП и заболеваниями лёгких.