Рандомизированные контролируемые испытания

РКИ относится к группе экспериментальных исследований (подробнее о типах клинических исследований – в одной из предыдущих статей) и служит для выявления ассоциации и причинно-следственной связи между целенаправленно реализуемым вмешательством и определённым исходом.

Смысловым кором любого РКИ является исследовательский вопрос, ответ на который стремятся получить авторы. Формулировку исследовательского вопроса оптимально конструировать, используя принцип PICO(T):

P – популяция (Population/Patient/Problem): группа людей с перечнем свойств (пол, возраст, заболевание, стадия и другие фенотипические характеристики болезни), составляющая объект вмешательства;

I – вмешательство или другой исследуемый фактор (Intervention): воздействие, которому подвергается исследуемая популяция (лекарственный препарат, хирургическая операция, профилактическая мера, диагностический тест);

C – сравнение (Comparison): воздействие, по отношению к которому определяют величину эффекта от применения вмешательства (плацебо, стандартная терапия, альтернативный метод диагностики и лечения);

O – исход (Outcome): ожидаемый результат вмешательства, выражаемый в изменении исследуемых параметров и влиянии на риск развития исходов;

T – время (Time): временной промежуток после инициации вмешательства, по прошествии которого оценивается исход.

Пример формулировки исследовательского вопроса для РКИ CONSENSUS (1987):

Как применение эналаприла в целевой дозе 20 мг 2 р/д (I) повлияет на шестимесячную (T) смертность (O) пациентов с далеко зашедшей застойной хронической сердечной недостаточностью (P) в сравнении с плацебо (C)?

Основой протокола РКИ является дизайн исследования – логическая структура и план проведения исследовательской работы, которые определяют способы отбора участников, их распределение по группам, методы вмешательства, сбора и анализа данных.

Рассмотрим ключевые аспекты дизайна классического РКИ.

Изучаемая проблема – краткое описание предпосылок к проведению испытания (накопленные к моменту проведения исследования данные) и постановка исследовательского вопроса для актуализации научных данных, что и является целью РКИ.

Интересующая популяция – детальное описание характеристик объекта испытания, от которого будет зависеть потенциальный предел для внешней валидации данных (то есть понимание того, на людей с какими свойствами можно распространять полученные выводы).

Локация сбора материала – территории и медицинские центры, где производится набор участников из исследуемой популяции (одноцентровые/многоцентровые испытания).

Формирование выборки – требует чётких критериев для включения участников в исследование, преследующих цель сделать выборку максимально репрезентативной по отношению к интересующей популяции (критерии отбора):

- Критерии включения – набор минимально необходимых свойств для включения в испытание.

- Критерии невключения – признаки, не позволяющие потенциальным участникам быть включённым в испытание на этапе отбора.

- Критерии исключения – перечень состояний, наступление которых в ходе исследования становится основанием для прекращения участия пациента в испытании.

Свойства вмешательства и технология контроля – принцип проведения вмешательства (лекарственная форма, режим введения и дозирования, шаг титрации и целевая доза исследуемого препарата, протокол оперативного вмешательства, характеристики диагностического метода или прогностической модели) и сущность сравнительного воздействия:

- Плацебо-контроль – метод воздействия на группу контроля при изучении лечебного метода, заключающийся в аналогичном (по форме и режиму приёма) введении фармакологически инертных субстанций, заведомо не обладающих биологической активностью и предположительно не способных вызвать эффект. Для хирургических методов аналогом плацебо является sham-процедура, включающая повторение всех этапов вмешательства (анестезия, разъединение тканей, заведение проводников и катетеров), кроме ключевого, обеспечивающего лечебный эффект. Плацебо-контроль даёт представление о дополнительном к стандартному лечению эффекте изучаемого вмешательства.

- Активный контроль – воздействие на группу контроля производится другим лечебным агентом, как правило уже доказавшим свою эффективность ранее, и преследует цель сравнить с ним влияние исследуемого вмешательства. 

Условия определения эффекта вмешательства:

- Классическое (экспланаторное) РКИ – направлено на оценку биологической эффективности (efficacy) в идеальных условиях клинического испытания на территории исследовательских центров на жёстко выверенной однородной выборке со строгим соблюдением протокола испытания и частым мониторингом. Регистрационные РКИ всегда строятся по экспланаторному принципу.

- Прагматичное РКИ – проводит оценку пользы в реальной клинической практике (effectiveness), встраивая в дизайн испытания данные учреждений здравоохранения, в которых по естественным мотивам производится основное и контрольное вмешательство; такое исследование проводится на более широких и гетерогенных выборках с реальным фенотипическим соотношением пациентов, за счёт чего получает более обширные возможности для внешней валидации результатов.

Для проведения прагматичных РКИ изучаемый метод уже должен быть одобрен для применения по показанию, а сами исследования по своей сути являются постмаркетинговыми. 

Клиническая суть изучаемого эффекта:

- РКИ по оценке эффективности – изучают влияние на нежелательные исходы, риск которых потенциально снижает вмешательство, или на клинические и лабораторно-инструментальные параметры, являющиеся маркерами ухудшения/улучшения течения заболевания.

- РКИ по оценке безопасности – изучают влияние на нежелательные явления и исходы, риск которых потенциально повышает вмешательство, в том числе в лабораторно-инструментальном выражении.

Изучаемые исходы – клинические события, наступление которых выступает мерой клинического эффекта и кодируется в конечных точках (endpoint) испытания:

- Первичный исход – приоритетно оцениваемые события, под предполагаемый размер эффекта в отношении которых закладывается величина выборки. Наибольшей доказательной силой исследование обладает именно применительно к выводам по влиянию на первичный исход.

- Вторичные исходы – другие оцениваемые события, дающие дополнительные представления о профиле эффективности/безопасности вмешательства.

Альтернативой деления исходов на первичный и вторичные является принцип иерархической оценки конечных точек с применением коэффициента выигрыша (Win Ratio), когда происходит попарное сравнение пациентов в группе вмешательства и контроля по исходам, выстроенным в порядке клинической приоритетности (например, сердечно-сосудистая смерть => госпитализация по поводу ХСН => изменения качества жизни). Такой подход повышает мощность исследования в отношении исходов с меньшей приоритетностью.

Гипотеза о влиянии изучаемого вмешательства на исходы:

- Оценка superiority (превосходства) – предполагаются более благоприятные свойства вмешательства по влиянию на исходы в сравнении с контролем.

- Оценка non-inferiority («нехужести») – предполагается, что исследуемое вмешательство не уступает стандартному вмешательству в группе контроля.

- Оценка equivalence (эквивалентности) – предполагается идентичное влияние изучаемого вмешательства и стандартного, реализуемого в группе контроля.

Гипотеза также включает в себя предполагаемый размер эффекта в отношении первичного исхода за определённый период, целевой показатель мощности и уровень статистической значимости для оценки различий по первичному исходу. Эти три параметра служат для математического расчёта необходимого размера выборки.

Период наблюдения – длительность отслеживания исходов после рандомизации и начала применения вмешательства, необходимый для адекватного развития эффекта; напрямую зависит от сути исследовательского вопроса и биологически обоснованного механизма влияния на исходы.

Тип дизайна РКИ по формированию групп:

- Параллельный дизайн (испытание в параллельных группах) – разделение выборки на не смешивающиеся между собой группы, в которых участники получают разное вмешательство; подходит для анализа сравнительной эффективности во влиянии на хронические (стабильные) и необратимые исходы.

- Перекрёстный (crossover) дизайн – разделение выборки на группы по очерёдности применения вмешательств, когда предполагается, что каждый участник получит все виды вмешательств и выступит в роли собственного контроля (снижение роли межсубъектиной вариабельности); периоды разных вмешательств разделены периодом «вымывания» (washout) для полного исчезновения эффекта предыдущего вмешательства; подходит для анализа сравнительной эффективности во влиянии на хронические (стабильные) и обратимые исходы.

- Факториальный дизайн – разделение выборки по матричному типу с формированием групп по ряду возможных комбинаций при исследовании двух и более вмешательств одновременно; подходит для анализа как сравнительной эффективности, так и взаимодействия (синергизм, антагонизм) разных активных агентов, обычно во влиянии на необратимые исходы.

Рандомизация – процесс условно случайного распределения участников в группы, направленный на преодоление ошибки отбора и достижение баланса как по заведомо известным, так и по непредвиденным конфаундерам:

- Простая рандомизация – назначение происходит на основе единой случайной последовательности с равной вероятностью для каждой группы; создаёт приемлемый баланс только при крупном размере выборки.

- Ограниченная рандомизация – случайность отбора ограничивается определенными условиями для обеспечения равного размера групп или баланса по ключевым характеристикам; предпочтительный вариант при относительно небольшом размере выборки.

o   Блочная рандомизация – участники объединяются в заранее определённые сбалансированные блоки, из которых в заданных соотношениях (например, 1:1 или 2:1) распределяются в группы для поддержания баланса.

o   Стратифицированная рандомизация (рандомизация со стратификацией) – выделяются подгруппы (страты) по ключевым прогностическим факторам развития исхода, а уже внутри каждой страты участники подвергаются простой или блочной рандомизации.

o   Ковариатно-адаптивная рандомизация (минимизация) – при включении каждого последующего участника алгоритм пересчитывает баланс базовых характеристик, являющихся потенциальными конфаундерами (ковариат), для достижения предельного соответствия групп при любом размере выборки.

Заслепление (маскирование) – меры по лишению участников и исследователей данных о распределении пациентов в исследовательские группы и предотвращение любой возможности косвенно распознать эту принадлежность (в том числе единообразие лекарственной формы и режима приёма препарата с активным веществом и плацебо, проведение sham-процедур в группе контроля):

- Открытый дизайн – заслепление не применяется.

- Простое заслепление – информации о принадлежности участников к группам лишены только сами участники.

- Двойное заслепление – сведения о распределении участников недоступны как самим участникам, так и врачам-исследователям, наблюдающим пациентов.

- Тройное заслепление – к двойному слепому формату присоединяется засекреченность данных для сотрудников, производящих статистический анализ данных.

Подходы к анализу данных:

- Интеримные (промежуточные) анализы – периодическая оценка накопленных в ходе РКИ клинических данных, проводимая до достижения запланированного размера выборки или периода наблюдения. Иногда анализ интеримных трендов проводится на фоне селективного расслепления данных.

Цели интеримных анализов:

o   Досрочная остановка исследования из-за ошеломляющего результата по эффективности, который выполняет заданные критерии мощности и статистической значимости; мотивацией выступает научная нецелесообразность и этическая неуместность продолжения испытания.

o   Досрочная остановка исследования ввиду очевидной бесперспективности (futility) получения значимого результата в рамках запланированного протокола испытания.

o   Досрочная остановка или модификация протокола испытания при получении очевидных сигналов о возможном вреде вмешательства.

o   Перерасчёт финального размера выборки в случае несовпадения формирующегося размера эффекта или уровня значимости с ожидаемым.

- Принципы включения в анализ:

o   Intention-To-Treat (ITT, анализ по назначенному лечению) – участники анализируются в группах, в которые они изначально были отнесены рандомизацией, независимо от того, принимали ли они препарат, нарушали ли протокол или выбыли ли из исследования.

Оценка эффекта назначения терапии в реальных условиях.

За счёт сохранения преимуществ рандомизации защищает от ошибки конфаундинга.

Является золотым стандартом для исследований превосходства (superiority).

o   Per-Protocol (PP, анализ по протоколу) – анализ только тех участников, которые строго следовали протоколу исследования, не допускали грубых нарушений и завершили курс лечения.

Оценка максимально возможного эффекта терапии при гипотетической идеальной приверженности (истинная биологическая активность).

За счёт нарушения баланса рандомизации может приводить к переоценке эффекта.

Предпочтителен для исследований «нехужести» (non-inferiority) и эквивалентности (equivalence).

o   As-Treated (AT, анализ по фактически полученному лечению) – анализ с отнесением участников к той группе, в соответствии с которой они реально подвергались вмешательству, независимо от исходной рандомизации.

Оценка эффекта фактически применённого в данном испытании вмешательства.

Полностью уничтожает защитный эффект рандомизации и ассоциирован с высоким риском конфаундинга.

Применим для оценки исходов, связанных с безопасностью.

Ключевые типы статистического анализа

- Базовый (нескорректированный) анализ – сравнение исходных (базовых) характеристик групп и грубая оценка некоторых исходов.

Методы: t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна-Уитни, критерий Краскела-Уоллиса, ANOVA, критерий c2 Пирсона и др.

Рассчитываемые параметры: разница средних (MD), отношение шансов (OR) отношение рисков (RR), разница рисков (RD).

- Скорректированный анализ – прицельная оценка ряда исходов, выражаемых количественной переменной или количеством бинарных событий.

Методы: логистическая регрессия с введением поправок, ANCOVA и др.

Рассчитываемые параметры: скорректированные отношения шансов (adjusted OR), скорректированные средние значения (adjusted means).

- Анализ времени до наступления исхода – оценка исходов, выражаемых во времени до момента, когда событие случилось.

Методы: построение кривых выживаемости Каплана-Майера, регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса.

Рассчитываемые параметры: отношение рисков (HR), время до наступления события у определённой доли участников (медиана выживаемости), доля участников с ненаступившим событием к определённому моменту времени (пятилетняя выживаемость).

Детальные сведения о принципах проведения РКИ можно получить в руководствах CONSORT и SPIRIT.