SAVE – влияние каптоприла на смертность и развитие сердечной недостаточности у пациентов с дисфункцией левого желудочка после инфаркта миокарда (1992)

Состояние проблемы:

До внедрения реперфузионной стратегии в рутинную клиническую практику больные, пережившие инфаркт миокарда, обладали высоким риском последующих фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, одним из наиболее убедительных предикторов которых была выраженность сократительной дисфункции левого желудочка. С учётом накопленных данных относительно позитивного влияния ингибиторов АПФ на прогрессирование сердечной недостаточности за счёт насосной дисфункции сердца и их способности замедлять патологическое ремоделирование миокарда после повреждения исследователи предприняли попытку доказать их клинический эффект при наличии структурно-функциональных признаков нарушения функции левого желудочка, но без развившихся симптомов и признаков сердечной недостаточности прицельно у пациентов, переживших инфаркт миокарда. Тогда, параллельно с SOLVD-Prevention, выходит исследование SAVE.

Цель исследования:

Оценить влияние ингибитора АПФ каптоприла (в дозе от 18,75 до 150 мг/сут) на прогноз пациентов с постинфарктной бессимптомной систолической дисфункцией левого желудочка в сравнении с плацебо.

Биологическая обоснованность:

Степень систолической дисфункции и выраженность дилатации полости левого желудочка напрямую зависит от размера очага инфаркта миокарда и от его давности. Сразу после острой ишемии и некроза миокарда происходит увеличение конечнодиастолического объёма левого желудочка и повышение давления наполнения. После формирования устойчивого рубца живой миокард тем не менее продолжает подвергаться патологическому ремоделированию первоначально для поддержания ударного объёма, однако по мере прогрессирования система достигает срыва компенсации и усугубления систолических нарушений. Немаловажную роль в ремоделировании миокарда играет ренин-ангиотензиновая система, поэтому ожидалось, что блокада этого звена защитит миокард от диффузных структурных изменений и развития сердечной недостаточности.

Дизайн исследования:

Тип исследования: Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание в параллельных группах.

Критерии включения: Пациенты старше 21 года, пережившие трёхдневный период от постановки диагноза инфаркт миокарда, с фракцией выброса левого желудочка, измеренной радионуклидной вентрикулографией, ≤40% и без симптомов и признаков сердечной недостаточности. Если симптомы ишемии продолжались более 72 часов или выявлялся положительный результат нагрузочного тестирования и обсуждался вариант проведения КАГ, рандомизации пациент подвергался только после инвазивной процедуры и реваскуляризации.

Критерии невключения: Возраст старше 80 лет, нестабильное состояние после инфаркта миокарда, необходимость в использовании ингибиторов АПФ для лечения ХСН или АГ, уровень сывороточного креатинина более 221 мкмоль/л, любое другое тяжёлое заболевание, которое может значительно ограничить прогноз или возможность участия в исследовании.

Исследовательская выборка: 2231 пациент (82% мужчин, средний возраст 59 лет), рандомизированных в группу каптоприла (n=1115) и плацебо (n=1116). Треть пациентов (35%) перенесли повторный инфаркт миокарда. Передне-боковой Q-образующий инфаркт перенесли 55% пациентов, задне-нижний – 12%; 10% перенесли не-Q-образующий инфаркт. Средняя фракция выброса – 31%. Текущая терапия: дигоксин (26%), диуретики (35%), нитраты (52%), бета-адреноблокаторы (36%), аспирин (59%).

Вмешательство: Каптоприл в начальной дозировке 6,25 или 12,5 мг 3 р/д с постепенной титрацией до 25 мг 3 р/д к концу госпитализации и 50 мг 3 р/д – после выписки из стационара. До рандомизации предусматривался вводный период: 2250 пациентов получили каптоприл в минимальной дозе 6,25 мг 3 р/д, таким образом 3 пациента по причине симптомов ишемии и 16 пациентов из-за симптомной гипотензии были исключены.  В процессе исследования при развитии ХСН пациент на усмотрение врача получал медикаментозную терапию (дигоксин, диуретики, вазодилататоры), при неэффективности немедикаментозных и медикаментозных опций допускалось применение ингибитора АПФ в открытом формате.

Период наблюдения: Средний период наблюдения 42 месяца (от 24 до 60 месяцев).

Первичная конечная точка: Смерть по любой причине.

Вторичные конечные точки: Сердечно-сосудистая смертность. Общая смертность или снижение фракции выброса на ≥9%. Сердечно-сосудистая заболеваемость: развитие застойной сердечной недостаточности и повторный фатальный/нефатальный ИМ. Сумма сердечно-сосудистой смертности и сердечно-сосудистой заболеваемости.

Были предусмотрены две конечные точки, связанные с развитием ХСН:

1. Симптомы и признаки сердечной недостаточности, сохраняющиеся несмотря на адекватную диуретическую терапию и требующие назначения ингибиторов АПФ.

2. Застойная сердечная недостаточность, требующая госпитализации.

Статистические методы: При всех вариантах статистического анализа использовались двусторонние критерии оценки значимости. При сравнении базовых характеристик групп для категориальных переменных применялся критерий c2 Пирсона, для количественных – стандартные тесты для непарных выборок (t-критерий Стьюдента, U-критерий Манна-Уитни). Метод анализа выживаемости по Каплану-Майеру был использован для оценки времени между рандомизацией и наступлением событий конечных точек. Для сравнения групп по бинарным исходам размер эффекта и уровень значимости извлекался из моделей пропорциональных рисков Кокса. Конечные точки, связанные с оценкой фракции выброса, оценивались критерием c2 Пирсона. Для оценки относительного риска смерти пациентов с развившейся сердечной недостаточностью и требующих приёма ингибиторов АПФ регрессионная модель пропорциональных рисков дополнялась поправками на времязависимые ковариаты. При анализе влияния вмешательства на исходы использовался подход intention-to-treat.

Результаты:

В течение периода наблюдения в группе каптоприла умерло 228 пациентов, в группе плацебо – 275 пациентов, относительный риск смерти по любой причине снизился на 19% (20% vs 25%, P=0,019) – рис. 1. 188 смертей в группе каптоприла и 234 смерти в группе плацебо были связаны с сердечно-сосудистыми причинами, что дало значимое снижение относительного риска на 21% (16,9% vs 21%, P=0,014) – рис. 2. Как и было продемонстрировано в других исследованиях с ингибиторами АПФ, наибольшую разницу каптоприл давал для смерти от прогрессирования сердечной недостаточности (38 vs 58).

Конечная точка по снижению фракции выброса на ≥9% не показала значимых различий, однако при комбинировании со смертельным исходом была достигнута значимая разница (30% vs 36%, P=0,006).

Сердечная недостаточность, потребовавшая открытого применения ингибиторов АПФ, на 37% реже развивалась в группе каптоприла (11% vs 16%, P<0,001) – рис. 3. Независимо от принадлежности к группе потребность в открытом применении ингибитора АПФ была ассоциирована с большей смертностью: 37% vs 20% (относительный риск 4,5, P<0,001).

Сердечная недостаточность, потребовавшая госпитализации, на 22% реже развивалась в группе каптоприла (14% vs 17%, P=0,019) – рис. 4. Причём потребность в госпитализации оказалась ещё более сильным предиктором смерти независимо от принадлежности к группе: 47% vs 18% (относительный риск 6,4, P<0,001).

Частота фатального и нефатального повторного инфаркта миокарда была значимо ниже (на 25%) в группе каптоприла (11,9% vs15,2%, P=0,015). Однако частота смертельного инфаркта и инфаркта, удовлетворяющего критериям по лабораторным биомаркерам (двукратное превышение верхней границы нормы креатинкиназы при отрицательной пробе на миокардиальную изоформу или 1,5-кратное превышение при положительной пробе) между группами значимо не различалась.

Суммарная сердечно-сосудистая смертность и заболеваемость (ХСН + ИМ) была ниже в группе каптоприла на 24% (32% vs 40%, P<0,001).

В заранее спланированном анализе подгрупп каптоприл продемонстрировал устойчивый результат в отношении смертности, однако сочетание значимости в снижении и общей, и сердечно-сосудистой смертности не было убедительным для всех подгрупп. Тем не менее субанализ подтвердил, что прогноз-модифицирующее влияние каптоприла независимо от пола, возраста, фракции выброса левого желудочка, предшествующего анамнеза инфаркта миокарда, исходного уровня артериального давления, применения тромболизиса, аспирина или бета-адреноблокаторов.

К концу наблюдения среди выживших участников 70% пациентов в группе каптоприла и 73% в группе плацебо продолжали приём препарата (сопоставимая частота отмены), причём 79% участников, продолживших приём препарата в группе каптоприла, достигли целевой дозы 150 мг/сут. Использование нитратов, аспирина, дигиталиса и бета-адреноблокаторов в группах была сопоставима, однако потребность в использовании диуретиков в группе плацебо оказалась выше (38% vs 32%). Частота головокружения и кашля была значимо выше в группе каптоприла, но связанная с побочным эффектом отмена препарата достигла значимости только в отношении кашля.

По прошествии года наблюдения значимых различий достиг уровень артериального давления (в группе каптоприла на 6/3 мм рт. ст. ниже, P<0,001).

Заключение:

Добавление ингибитора АПФ каптоприла к прочей терапии при бессимптомной систолической дисфункции левого желудочка, развившейся вследствие инфаркта миокарда, приводит к снижению смертности и замедлению прогрессирования сократительной дисфункции сердца. Кроме того, положительное влияние заключается в снижении риска развития симптомной ХСН и связанных с ней госпитализаций.

Особенности, преимущества и ограничения:

Исследование SAVE, наряду с параллельно вышедшим SOLVD-Prevention (1992), укрепило позиции подхода по «сдвигу влево» в лечении сердечно-сосудистых больных, отдельно доказав преимущества ингибиторов АПФ при постинфарктном снижении сократительной функции левого желудочка. Испытание, достигнув убедительной мощности по объёму выборки и периоду наблюдения, уверенно продемонстрировало для каптоприла значимый эффект в отношении снижения общей и сердечно-сосудистой смертности, а также развития сердечной недостаточности, инфаркта миокарда и прогрессирования систолической дисфункции. Тем не менее, с учётом отсутствия у пациентов симптомов сердечной недостаточности вопрос благоприятной переносимости препарата может в этом случае стоять острее: для каптоприла, как и других ингибиторов АПФ, показана большая частота симптомной гипотензии и кашля при сопоставимой, впрочем, в рамках испытания частоте отмены препарата в группах. Примечательным является демонстрация полученной пользы на фоне достигнутой многими участниками высокой целевой дозы, безусловно сопряжённой с повышенной частотой побочных эффектов. Одним из важных сигналов, полученных в субанализе с продлённым наблюдением больных (периодическая эхокардиография с оценкой площадей левого желудочка), стала неочевидность замедления каптоприлом ремоделирования полости левого желудочка по истечении 1-2 лет от момента инфаркта миокарда. Данные требуют дополнительных исследований, однако уже тогда заставили задуматься о возможном временном лимите прогноз-модифицирующих свойств ингибиторов АПФ и постепенном затухании кардиопротективного эффекта.