V-HEFT I – влияние терапии вазодилататорами на смертность при застойной хронической сердечной недостаточности (1986)

Состояние проблемы:

К моменту проведения исследования вазодилататоры рассматривались как многообещающий компонент патогенетического лечения сердечной недостаточности. Стратегии увеличения сократимости сердца (сердечные гликозиды), достижения эуволемии (диуретики) и ослабления пред- и постнагрузки на сердце (вазодилататоры) отвечали сформировавшимся к тому времени концепциям развития и прогрессирования синдрома. В ранних исследованиях положительный эффект вазодилататоров у этой категории больных сводился к улучшению симптомов и увеличению толерантности к физической нагрузке. Инструментальным суррогатом обнаруженной пользы было улучшение систолической функции левого желудочка, показанное для нитропруссида натрия. Однако никогда раньше эффективность препаратов для лечения сердечной недостаточности не оценивалась в рамках их влияния на клинические исходы.

Цель исследования:

Оценить влияние комбинации изосорбида динитрата и гидралазина (в дозе 160 мг/сут и 300 мг/сут), а также празозина (в дозе 20 мг/сут) на прогноз пациентов с застойной хронической сердечной недостаточностью в свете сравнения режимов между собой и с плацебо.

Биологическая обоснованность:

Изосорбида динитрат – вазодилататор с преимущественным действием на венозные сосуды. Механизм его действия заключается в высвобождении оксида азота, активирующего растворимую гуанилатциклазу в гладкомышечных клетках сосудистой стенки, которая запускает молекулярный каскад, приводящий к снижению тонуса миоцитов. Гидралазин – преимущественно артериальный вазодилататор; его механизм действия до сих пор остаётся невыясненным; по всей видимости, отчасти он заключается в блокировании инозитол-3-фосфат-зависимого высвобождения кальция из саркоплазматического ретикулума и ингибировании фосфорилирования миозина. Комбинация изосорбида динитрата и гидралазина призвана уменьшить преднагрузку на сердце за счёт снижения венозного возврата и постнагрузку – за счёт снижения системного артериального давления, суммарный эффект улучшает сократительную функцию левого желудочка и снижает давление в малом круге кровообращения; дополнительные коронарорасширяющие свойства способствуют улучшению работы миокарда.

Празозин, являясь преимущественно артериальным вазодилататором, реализует свои эффекты через блокирование альфа-адренорецепторов, снижает постнагрузку на сердце ценой развития рефлекторной тахикардии, увеличивающей потребность миокарда в кислороде и снижающей диастолическое наполнение желудочков.

Дизайн исследования:

Тип исследования: Многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое испытание в параллельных группах.

Критерии включения: Мужчины от 18 до 75 лет с признаками кардиомегалии (кардиоторакальный индекс >0,55 по данным рентгенографии или индекс конечнодиастолического размера >2,7 см/м2 по данным эхокардиографии) или систолической дисфункции левого желудочка (фракция выброса, оцененная радинуклидными методами <45%) в сочетании со сниженной толерантностью к физической нагрузке (пиковое потребление кислорода при прогрессивном нагрузочном тесте с велоэргометрией <25 мл/кг/мин).

Критерии невключения: Инфаркт миокарда в предшествующие три месяца, выраженное стенотическое поражение клапанов сердца, гипертрофическая кардиомиопатия, боль в грудной клетке как лимитирующая причина снижения толерантности к нагрузкам, хроническое заболевание лёгких, другое заболевание, лимитирующее пятилетнюю выживаемость, потребность в нитратах для лечения стенокардии, потребность в антагонистах кальция, бета-адреноблокаторах, антигипертензивных препаратах за исключением диуретиков.

Исследовательская выборка: 642 пациента (средний возраст 58 лет), рандомизированных в группу изосорбида динитрата и гидралазина (n=186), празозина (n=183) и плацебо (n=273). Более половины случаев сердечной недостаточности не связана с ишемической болезнью сердца (55,8%). При необходимости к терапии добавляли диуретики и дигоксин.

Вмешательство 1: Изосорбида динитрат в дозе 20 мг и гидралазин в дозе 37,5 мг 4 раза в сутки с титрацией до 40 мг и 75 мг 4 раза в сутки при переносимости (целевые дозы 160 мг/сут и 300 мг/сут, соответственно).

Вмешательство 2: Празозин в дозе 2,5 мг 4 раза в сутки с титрацией до 5 мг 4 раза в сутки при переносимости (целевая доза 20 мг/сут).

Период наблюдения: Средний период наблюдения 2,3 года (от 6 месяцев до 5,7 лет).

Первичная конечная точка: Двухлетняя общая смертность.

Вторичные конечные точки: Трёхлетняя общая смертность и общая смертность за весь период исследования. Изменение фракции выброса левого желудочка.

Статистические методы: Первоначально с учётом предполагаемого снижения годичной смертности в группе вмешательства на 33% для достижения уровня значимости 0,05 и мощности 84% при применении двусторонних тестов расчётный размер выборки составил 720 пациентов. Перед рандомизацией проведена стратификация выборки в зависимости от наличия ишемической болезни сердца (перенесённый инфаркт миокарда, типичная стенокардия напряжения или стеноз в коронарных артериях >75%). Для анализа данных при множественных промежуточных (интеримных) проверках использовались поправки из метода О'Брайена-Флеминга, дающего возможность досрочной остановки исследования в случае получения ошеломляющего результата без повышения вероятности искажения данных. Значимость различий в базовых характеристиках групп оценивались при помощи t-критерия Стьюдента и критерия 𝜒2 Пирсона. Разница в смертности между группами анализировалась заполнением таблиц дожития и построением кривых выживаемости Каплана-Майера. Значимость межгрупповой разницы при сравнениях без поправок оценивалась с использованием критерия Мантела-Кокса (логранговый критерий), дающего равные веса событиям независимо от времени до их наступления, и критерия Гехана-Бреслоу-Уилкоксона, наделяющего бóльшим весом более ранние события (при большем количестве лиц, подверженных риску). При введении поправок на базовые характеристики групп применялась регрессионная модель пропорциональных рисков Кокса; размер эффекта выражался в снижении относительного риска. При анализе выживаемости использовался подход intention-to-treat, т. е. анализ данных исходя из принадлежности пациента к группе, в которую он изначально отнесён путём рандомизации.

Результаты:

В течение 2 лет смертность в группе изосорбида динитрата/гидралазина и плацебо составила 26% и 34%, соответственно. Снижение относительного риска первичного исхода составило 34% (P<0,028) – рис. 1. Эффект сохранялся при последующем наблюдении: по прошествии трёх лет снижение относительного риска смерти составило 36% (36% vs 47%, P=0,001). По всей видимости, по прошествии трёх лет снижение общей смертности изосорбида динитратом/гидралазином утрачивает статистическую значимость, хотя данный результат получен на малой остаточной выборке. В страте пациентов с ИБС наблюдался больший уровень смертности, однако изосорбида динитрат/гидралазин не показал разницы во влиянии на смертность в зависимости от наличия ИБС – рис. 2. Празозин не продемонстрировал преимуществ перед плацебо во влиянии на прогноз пациентов с застойной сердечной недостаточностью.

В группе изосорбида динитрата/гидралазина наблюдался значимый прирост фракции выброса: +2,9% (P<0,001) через 8 недель, +4,2% (p<0,001) через год, тогда как празозин не продемонстрировал улучшение систолической функции левого желудочка.

Частота отмены препарата в группах была сопоставима. Наиболее частыми причинами отмены вазодилататоров были их основные побочные эффекты: головная боль и головокружение. У части пациентов (8%) отмена препаратов была обусловлена прогрессированием застойных явлений.

Заключение:

Добавление комбинации вазодилататоров изосорбида динитрата и гидралазина к стандартной на тот момент терапии дигоксином и диуретиками приводит к снижению смертности по любой причине и улучшению систолической функции левого желудочка при застойной сердечной недостаточности независимо от наличия ИБС. Схожий эффект в отношении празозина продемонстрирован не был. 

Особенности, преимущества и ограничения:

V-HEFT I стало первым исследованием с чётким дизайном рандомизированного клинического испытания, двойным заслеплением и плацебо-контролем, доказавшим, что лекарственная терапия сердечной недостаточности может не только устранять симптомы, но и достоверно снижать смертность, а также улучшать сократимость левого желудочка.

Базовый риск смерти в исследовательской выборке  в течение 1 года составил 19,5% – существенно ниже, чем сообщаемый крупными медицинскими центрами уровень на тот момент. Такая разница подтверждает замысел исследователей включать преимущественно пациентов с умеренными симптомами сердечной недостаточности. Тем не менее снижение абсолютного риска смерти 8% (NNT 13) подтверждает существенный размер эффекта при применении указанной комбинации вазодилататоров.

Поскольку набор в исследование осуществлялся в госпиталях для ветеранов войн исключительно из мужчин-ветеранов, это снизило возможности внешней валидации полученных данных. Высокие целевые дозы исследуемых препаратов привели к отмене препаратов ввиду побочных эффектов у четверти пациентов, что в определённой мере могло исказить результаты. Размер эффекта в исследовании в существенной мере был обусловлен отсутствием приёма других препаратов, которые впоследствии доказали влияние на прогноз при сердечной недостаточности, превосходящее исследуемую комбинацию, поэтому на сегодняшний день роль вазодилататоров в лечении этого синдрома ограничена.