Типы клинических исследований

Медицинское исследование подразумевает спланированные и систематизированные действия, направленные на получение достоверных данных для решения разных медицинских проблем. Чаще всего, каким бы сложным ни был исследовательский вопрос и сконструированное для поиска ответа на него исследование, полученные результаты включают данные, которые можно отнести к следующим параметрам:

• Показатель распространённости (prevalence) – встречаемость среди определенного населения в данный период времени изучаемого явления, независимо от давности его появления (проценты).

• Показатель заболеваемости (incidence) – частота вновь выявленных случаев изучаемого явления среди определённого населения за данный период (число новых случаев на 1000/10 000/100 000 человек за период).

• Ассоциация – взаимосвязь двух переменных (например, воздействующего фактора и исхода), чаще всего предполагается указание силы и направления, а также вида зависимости.

• Причинно-следственная связь – вариант ассоциации, предполагающий прямое действующее влияние фактора на исход.

В медицине существует общепринятая классификация исследований, основные типы будут рассмотрены в этом обзоре.

1. Фундаментальные исследования – направлены на обнаружение причинно-следственной связи между изменением независимого фактора и его влиянием на зависимый исход в определённых, контролируемых условиях. Как правило, помимо выявления самой связи, изучается и описывается механизм действия, положенный в основу существования этого влияния. Фундаментальные исследования включают генетические, биохимические, фармакологические и физиологические эксперименты, испытания на животных и клеточных культурах.

При достаточной точности определения всех условий эксперимента (вид и линия используемых живых организмов, состав и доза применяемого препарата и др.) влияние факторов-конфаундеров сводится к минимуму, что наделяет такие исследования высокой внутренней валидностью, то есть ожидаемой воспроизводимостью в схожих условиях. Тем не менее внешняя валидность, то есть возможность применить полученные данные в отношении клинических ситуаций, чаще всего ограничена. Обычно фундаментальные исследования становятся основой доклинических испытаний для определения принципов действия изучаемого агента (лекарственного средства) и его базовой безопасности, а также позволяют раскрыть подробности механизмов, лежащих в основе терапевтического влияния и нежелательных явлений.

Принципы проведения фундаментальных исследований с участием животных и представления полученных результатов изложены в руководстве ARRIVE.

2. Наблюдательные исследования – обширная группа исследований, включающих оценку реальных ситуаций без вмешательства в ход событий и целенаправленного воздействия на участников и изучаемые факторы. Результаты таких исследований – ближе к условиям реальной клинической практики.

 2.1 Описательные исследования – наблюдения отдельных клинических случаев или когорты.

- Описание клинического случая или серии случаев – служит представлению редких клинических наблюдений за отдельным пациентом или несколькими независимыми пациентами, обычно содержат чёткую и подробную информацию о течении заболевания, применённом алгоритме диагностического поиска, выбранной лечебной тактике и её эффективности. Описание серии случаев подразумевает внесение в работу данных о нескольких больных в унифицированном формате и их обобщение с использованием методов описательной статистики.

Простые варианты описательных исследований служат для ознакомления профессиональной аудитории с незаурядными прецедентами клинической практики и позволяют сформулировать гипотезы для планирования испытаний с более сложным дизайном. Описание случаев и серии случаев крайне просты в исполнении и не требуют дополнительных затрат и динамического сбора данных. Главным их недостатком является низкая внешняя валидность, обусловленная избранием наиболее типичных или, напротив, наиболее атипичных примеров заболевания (систематическая ошибка отбора).

Методики повышения точности, открытости и практической значимости описаний клинических случаев описаны в руководстве CARE.

- Поперечные (одномоментные) исследования – главной их задачей служит оценка показателя распространённости заболеваний, их осложнений и прочих исходов, а также факторов риска в определённой популяции в фиксированный момент времени. Для получения результатов определяют критерии исследуемой популяции и «извлекают» из неё репрезентативную выборку, важным моментом на данном этапе является чёткость и единообразие методов выявления интересующего признака (постановки диагноза).

Зачастую дизайн поперечных исследований подразумевает получение данных о распространенности заболеваний и их факторов риска одновременно – для дополнительного изучения ассоциации (в этом случае речь идёт о применении аналитических методов в описательных исследованиях). Такие данные представляются в виде простых четырёхпольных таблиц и могут служить для дальнейшей аналитической оценки. Хотя поперечные исследования проводятся на репрезентативных выборках, репрезентативностью они обладают лишь к определённой популяции, которой и ограничивается генерализация (систематическая ошибка отбора). Кроме того, выявленные ассоциации не представляют никакой информации о наличии причинно-следственных отношений между фактором и исходом, в том числе ввиду невозможности определить последовательность наступления потенциальных фактора и исхода.

Поперечные исследования пригодны только для изучения распространённости относительно распространённых и длительных (хронических) заболеваний, когда одномоментный «срез» популяционных данных даёт адекватное представление об эпидемиологических характеристиках изучаемого события.

Подробные рекомендации по проведению поперечных исследований содержатся в руководстве STROBE.

2.2 Аналитические исследования – направлены на изучение взаимосвязи между фактором и исходом (ассоциации), как правило, с возможностью оценки хронологически продольных данных, то есть такие исследования являются временны́м расширением в прошлое или будущее одномоментной оценки популяционных данных.

- Исследования «случай-контроль» – служат для оценки ассоциации потенциальных факторов риска с наступившим исходом. В таких исследованиях основную группу образуют лица с исходом, контрольную – лица без исхода, в процессе анализа происходит ретроспективный взгляд и выявление статистически значимых различий по частоте встречаемости и выраженности интересующих параметров. С целью исключения влияния конфаундеров группы обычно максимально сопоставляют по наибольшему числу признаков, не являющихся объектом изучения (в том числе за счёт методики propensity score matching).

Исследования «случай-контроль» даже без формирования большого числа наблюдений позволяют оценить влияние на исход сразу нескольких факторов, хотя ретроспективность анализа может способствовать «выпадению» фактов и искажению их хронологической последовательности.

Ключевыми слабыми сторонами исследований «случай-контроль» являются нерепрезентативность случаев, когда формирование выборки лиц с заболеванием проводится в условиях конкретных учреждений (например, выборка пациентов с сердечной недостаточностью – только из числа госпитализированных пациентов), а также несоответствие группы контроля, которая ввиду отсутствия исхода может быть заведомо не идентичной основной группе по ряду факторов-конфаундеров.

Дизайн «случай-контроль» оптимально подходит для выявления факторов риска редких болезней, однако не даёт, в отличие от одномоментных исследований, возможность оценить распространённость заболеваний.

Подробное изложение аспектов проведения исследований «случай-контроль» можно найти в руководстве STROBE, а оценка диагностической точности нового метода может быть произведена с использованием руководства STARD.

-     Когортные исследования – такие исследования, в которых статус и величина экспозиции фактора риска, направленного на участников, служит критерием деления на группы, а зависимой изучаемой переменной становится развитие самого исхода. При этом именно общность признаков, являющихся потенциальными факторами развития исхода, позволяет сгруппировать людей в так называемые когорты. Для когортных исследований, в отличие от исследований «случай-контроль», возможен как ретроспективный (со сбором информации о прошедших событиях, случившихся до документально подтверждённого исхода), так и проспективный (при наблюдении в условиях медицинского исследования и регистрации новых исходов в режиме реального времени) формат анализа данных. Проспективное когортное исследование – золотой стандарт наблюдательных исследований.

В когортных исследованиях известно точное время возникновения исхода, что рождает неоспоримое преимущество – возможность оценить не только распространённость заболевания, но и заболеваемость, а также риск.

Ключевым недостатком когортных исследований является их продолжительность, причём за годы и десятилетия, которые порой требуются для развития заболеваний, диагностические подходы к выявлению исходов могут существенно измениться. Другим искажающим фактором является случайная переменчивость статуса и количественной меры фактора на протяжении периода наблюдения, что может вести к разнородности суммарной его экспозиции в пределах одной группы.

С подробностями планирования и осуществления когортных, как и прочих наблюдательных, исследований можно ознакомиться в руководстве STROBE.

Наблюдательный дизайн составляет основу IV фазы клинических испытаний. Величины, отражающие размер эффекта, в наблюдательных исследованиях легко извлекаются из простых в построении четырёхпольных таблиц, где строки отражают деление выборки в зависимости от наличия фактора риска, а столбцы – в зависимости от наличия исхода.

3. Экспериментальные исследования – ключевым их свойством является интервенционность, то есть наличие целенаправленного вмешательства, которое реализуется в одной из групп; результат сравнивается либо с состоянием этой же группы до вмешательства, либо с другим вмешательством, либо с плацебо. Планирование вмешательства придаёт исследованию статус клинического испытания (лекарственного препарата, хирургической методики лечения, диагностического метода) и априори подразумевает проспективность наблюдения за результатом воздействия. Качественно спланированные экспериментальные исследования позволяют не только детально охарактеризовать свойства ассоциации с исходом, но выявить причинно-следственную связь.

3.1 Пред- и постэкспериментальные исследования – в таких испытаниях одна и та же группа является одновременно основной и контрольной, так как исход оценивается до и после вмешательства: изменения качественных и количественных признаков в ответ на применение интервенции в таком случае трактуются как причинно-следственно связанные с вмешательством. Другие факторы, в том числе непредсказуемо изменяющиеся, которые могут повлиять на исход, контролировать при таком дизайне невозможно. Обычно исследования такого типа лежат в основе I фазы клинических испытаний.

3.2 Нерандомизированные контролируемые исследования – несмотря на полноценный дизайн испытания с наличием контрольной группы, распределение участников в таких экспериментах происходит по не защищённой от личной заинтересованности воле исследователя, хотя и даёт возможность выявлять причинно-следственную связь между фактором и исходом.

3.3 Рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) – золотой стандарт доказательной практики (из списка элементарных исследований) для выявления причинно-следственной ассоциации между вмешательством и исходом. За счёт спланированного случайного распределения участников в группы вмешательства и контроля (рандомизации) достигается предельная сопоставимость групп по потенциальным конфаундерам, а часто используемое заслепление участвующих в испытании лиц повышает беспристрастность субъективной и объективной оценки эффекта. РКИ является наиболее ресурсоёмким дизайном исследования, преимущественно используется для III фазы клинических испытаний, успешное прохождение которой обеспечивает регистрацию лечебного метода.

Детальные сведения о принципах проведения РКИ можно получить в руководствах CONSORT и SPIRIT.

4. Систематический обзор – фактически является исследованием второго порядка, так как объединяет в своём результате данные нескольких когортных или экспериментальных исследований. В отличие от традиционного обзора литературы, публикации в который включаются выборочно по желанию автора, систематический обзор предполагает привлечение всех опубликованных работ по рассматриваемой проблеме, их группирование в зависимости от дизайна и формирование выводов с учётом обобщённого результата. Чаще всего систематический обзор дополняется статистическим анализом данных с использованием метаанализа, в котором математически осуществляется расчёт взвешенных эффектов. Систематический обзор с применением метаанализа – вершина иерархии доказательных средств на сегодняшний день.

Методология проведения систематического обзора и метаанализа приведена в руководстве PRISMA.