A-HeFT – комбинация изосорбида динитрата и гидралазина у темнокожих пациентов с сердечной недостаточностью (2004)

Состояние проблемы:

С внедрением в кардиологическую практику «гигантов» базисной терапии сердечной недостаточности – сначала ингибиторов АПФ, а затем и бета-адреноблокаторов, и антагонистов минералкортикоидных рецепторов – роль вазодилататоров как необходимого компонента прогноз модифицирующего лечения периодически оспаривалась. V-HeFT I (1986) предоставило для комбинации изосорбида динитрата и гидралазина впечатляющий результат по снижению общей смертности при застойной ХСН у пациентов, принимавших исключительно диуретики и дигоксин (26% vs 34% в сравнении с плацебо), однако V-HeFT II (1991) показало, что ингибитор АПФ эналаприл имеет неоспоримое преимущество во влиянии на прогноз в сравнении с той же комбинацией вазодилататоров (18% vs 25%), в том числе за счёт обнаруженного снижения риска ВСС среди больных с ХСН нетяжёлого течения. С того момента вазодилататоры отошли на второй план и признавались только в качестве допустимой альтернативы ингибиторам АПФ, а вопрос возможного синергического влияния на прогноз при совместном использовании долго оставался открытым. Тем не менее примечательно, что вазодилататоры в V-HeFT II в большей степени улучшали систолическую функцию левого желудочка и единственные достоверно улучшали функциональный статус пациентов.

Исследование A-HeFT (2004) было спланировано специально для изучения влияния вазодилататоров на прогноз и течение ХСН у афроамериканского населения, уже принимающего прочую базисную терапию, поскольку ретроспективный анализ данных V-HeFT I и V-HeFT II, а также анализ влияния на систолическую функцию левого желудочка обнажил значительную разницу в фармакологическом ответе в зависимости от расы.

Цель исследования:

Оценить влияние комбинации изосорбида динитрата и гидралазина (в дозе 120 мг/сут и 225 мг/сут) на прогноз и качество жизни темнокожих пациентов с хронической сердечной недостаточностью в свете дополнительного преимущества по отношению к пользе, получаемой от компонентов нейрогормональной блокады.

Биологическая обоснованность:

Несмотря на объяснённые механизмы, лежащие в основе положительного действия компонентов нейрогормональной блокады в отношении структуры и функции сердца при застойной ХСН, незадействованными мишенями остаются нарушение биодоступности оксида азота и повышенный оксидативный стресс, которые обусловливают эндотелиальную дисфункцию и ремоделирование миокарда. Оксид азота, донатором которого выступает изосорбида динитрат и деградации которого вследствие ингибирования продукции инактивирующих его активных форм кислорода препятствует гидралазин, снижает активность воспаления и тромбообразования – процессов, которые связаны с прогрессированием сердечно-сосудистых заболеваний и развитием их осложнений. Ряд фундаментальных и наблюдательных исследований позволяет предполагать, что темнокожие люди имеют в среднем менее активную ренин-ангиотензин-альдостероновую систему и более низкую биодоступность оксида азота, что, вероятно, влечёт смещение баланса вклада этих патогенетических звеньев в развитие и течение ХСН, поэтому ожидаемая дополнительная польза у этой категории пациентов оценивается выше.

Дизайн исследования:

Тип исследования: Многоцентровое (161 центр) рандомизированное двойное слепое плацебо контролируемое испытание в параллельных группах.

Критерии включения: Пациенты (женщины и мужчины) 18 лет и старше, относящиеся к темнокожей расе (идентифицирующие себя как афроамериканцы), с симптомами и признаками сердечной недостаточности III-IVфункционального класса не менее 3 месяцев к моменту скрининга для включения, получающие стандартную терапию ХСН (ингибиторы АПФ или БРА, бета-блокаторы – не менее 3 месяцев к моменту рандомизации, спиронолактон, дигоксин, диуретики), имеющие инструментальные признаки систолической дисфункции или эксцентрического ремоделирования левого желудочка (фракция выброса в покое ≤35% либо ≤45% при сопутствующем индексе конечнодиастолического размера >2,9 см/м2 или абсолютном значении конечнодиастолического размера >6,5 см).

Критерии невключения: Женщины в состоянии беременности или лактации, женщины детородного возраста при отсутствии эффективной контрацепции, острый инфаркт миокарда или другой исход острого коронарного синдрома и инсульт в предшествующие 3 месяца, кардиохирургическая операция или ЧКВ в предшествующие 3 месяца или существенная вероятность прибегнуть к таким вмешательствам в течение периода исследования, клинически значимые клапанные пороки сердца, гипертрофическая или рестриктивная кардиомиопатия, активный миокардит, неконтролируемая артериальная гипертензия, остановка сердца или аритмические эквиваленты ВСС в предшествующие 3 месяца (кроме случаев имплантации ИКД), терапия парентеральными инотропными средствами перед рандомизацией, потенциальная потребность в трансплантации сердца, симптомная гипотензия, присутствие конкурирующего заболевания, с большей вероятностью, чем ХСН, лимитирующего прогноз пациента, невозможность заполнить опросник качества жизни, противопоказания к применению нитратов или гидралазина.

Исследовательская выборка: 1050 пациентов (60% мужчин, средний возраст 57 лет), рандомизированных в группу изосорбида динитрата и гидралазина (n=518) и плацебо (n=532). 95% имели III функциональный класс ХСН. Относительное большинство случаев ХСН (39%) обусловлены АГ, только четверть (23%) – ИБС, ещё четверть (26%) – описаны как идиопатические, средняя фракция выброса – 24%. Больные получали терапию ХСН: подавляющее большинство – ингибиторы РААС (86%, из них 69% – ингибиторы АПФ, 17% – БРА) и бета-адреноблокаторы (74%, из них 55% – карведилол), больше половины (59%) – получали дигоксин, чуть менее половины (39%) – спиронолактон, на диуретической терапии находились 90% больных.

Вмешательство: Изосорбида динитрат в дозе 20 мг и гидралазин в дозе 37,5 мг 3 раза в сутки с титрацией до 40 мг и 75 мг 3 раза в сутки при переносимости (целевые дозы 120 мг/сут и 225 мг/сут, соответственно).

Период наблюдения: Планируемый средний период наблюдения 18 месяцев, реальный – 10 месяцев (от 0 до 18 месяцев).

Параметры, оцениваемые при визитах: фракция выброса, КДР и толщина стенок левого желудочка, уровень BNP – каждые 6 месяцев, уровень качества жизни (миннесотский опросник для пациентов с ХСН) – каждые 3 месяца.

Первичная конечная точка: Комбинированная точка, представляющая балльную оценку, учитывающую смерть по любой причине (-3 балла), первую госпитализацию по поводу ХСН (-1 балл), улучшение качества жизни на ≥10 единиц (+2 балла) или на 5-9 единиц (+1 балл), ухудшение качества жизни на ≥10 единиц (-2 балла) или на 5-9 единиц (-1 балл); сумма баллов могла варьировать в диапазоне от -6 до +2 баллов.

Вторичные конечные точки: Индивидуальные компоненты первичной комбинированной точки: общая смертность за период наблюдения, частота госпитализаций по поводу ХСН, общий уровень качества жизни. Суррогатные вторичные КТ: изменение уровня BNP, фракции выброса, КДР и толщины стенок левого желудочка через 6 месяцев,

Статистические методы: Расчёт необходимого объёма выборки для получения значимых межгрупповых различий в первичной конечной точке основывался на данных, полученных в исследованиях V-HeFT I и V-HeFT II, однако, учитывая, что комбинированный исход, включающий смерть, госпитализацию и качество жизни, не оценивался в этих исследованиях, было запланировано два промежуточных (интеримных) анализа, чтобы оценить адекватность размера выборки без получения результатов эффективности. Таким образом, изначально оцениваемое как 800 (по 400 в каждой из групп) необходимое количество пациентов (для получения значимости P<0,02) на одном из промежуточных этапов было увеличено до 1100 (550 в каждой из групп). Сравнение групп по первичному исходу осуществлялось с применением принципа «по намерению лечить» (intention-to-treat), при недостающих данных любому из исходов присваивался наихудший балл. Итоговый балл для каждой из групп выражался в среднем значении и стандартном отклонении. Для определения значимости различий в первичном исходе использовался двусторонний t-критерий Стьюдента. Каждый из компонентов первичного исхода (смерть по любой причине, первая госпитализация по поводу ХСН, изменение качества жизни) оценивался отдельно во вторичном анализе (с использованием данных всех рандомизированных пациентов). Для анализа различий в общей смертности был применён метод построения кривых выживаемости Каплана-Майера и использован логранговый критерий Мантела-Кокса. Различия в частотах смертельных исходов и первой госпитализации по поводу ХСН были оценены с помощью точного теста Фишера. Различия в изменении качества жизни проанализированы с использованием двустороннего t-критерия Стьюдента (для данных, полученных через 6 месяцев, при их недоступности – через 3 месяца). Решение о досрочной остановке исследования в момент включения 1050 из 1100 пациентов было принято на основании метода последовательных границ Лана-ДеМетса в связи с очевидным преимуществом  комбинации вазодилататоров во влиянии на смертельный исход. Сравнение групп по частоте развития побочных эффектов было проведено с использованием критерия χ2 Пирсона.

Результаты:

На момент остановки исследования балльная оценка первичного комбинированного исхода в группе изосорбида динитрата/гидралазина составила -0,1±1,9, в группе плацебо – -0,5±2,0 (P=0,01), что демонстрировало значимое улучшение прогноза и качества жизни у пациентов, получавших исследуемую комбинацию вазодилататоров.

Уровень смертности при использовании вазодилататоров снизился на 43% (6,2% vs 10,2%, P=0,01). Значимое расхождение кривых Каплана-Майера было достигнуто через 180 дней (P=0,01) и продолжало усиливаться впоследствии.

Частота развития первой госпитализации по поводу ХСН в группе вазодилататоров снизилась на 33% (16,4% vs 24,4%, P=0,001). Изменение уровня качества жизни также было более благоприятным в группе терапии (-2,7±21,2 vs -5,6±20,6, P=0,02).

Комбинация вазодилататоров оказала невыраженное, но значимое влияние на уровень артериального давления: через 6 месяцев уровень систолического АД в группе терапии был в среднем на 1,9 мм рт. ст. ниже, в группе плацебо – на 1,2 мм рт. ст. выше (P=0,02), уровень диастолического АД в группе терапии – на 2,4 мм рт. ст. ниже, в группе на плацебо – на 0,8 мм рт. ст. выше (P<0,001).

Типичные для вазодилататоров побочные эффекты – головная боль и головокружение – встречались чаще в группе терапии, тогда как в группе плацебо наблюдались более частые декомпенсации застойной ХСН, как умеренные, так и тяжёлые.

Заключение:

Добавление комбинации вазодилататоров изосорбида динитрата и гидралазина к стандартной на тот момент терапии, включающей компоненты нейрогормональной блокады, приводит к улучшению прогноза (снижение смертности по любой причине и частоты госпитализаций по поводу ХСН) и качества жизни темнокожих пациентов с продвинутой сердечной недостаточностью.

Особенности, преимущества и ограничения:

A-HeFT продолжило историю изучения влияния нитратов на прогноз пациентов при сердечной недостаточности, ответив на ряд вопросов, которые не были затронуты в V-HeFT I и V-HeFT II.

Особой чертой этого исследования стал применённый в рамках РКИ впервые расовый принцип формирования выборки: с одной стороны, такое новшество положило начало персонифицированному подходу и фенотипированию в лечении сердечно-сосудистых заболеваний – весьма актуальной парадигме на сегодняшний день, однако, с другой стороны, реальные условия включения пациентов подразумевали привлечение только темнокожих пациентов, самостоятельно идентифицировавших себя как афроамериканцы. Исследование подверглось жёсткой критике за использование в качестве основного критерия расовой принадлежности (социального конструкта), а не биологических или генетических признаков; по мнению критиков, такое допущение чрезмерно упрощает цели доказательной медицины и рискует привести к игнорированию социально-экономических и средовых факторов, искажающих взгляд на реальные причины различий. Другим поводом для критики стал вопрос этичности самой по себе цели создания расово-ориентированной терапии и стремление объяснить полученные различия лишь биологически обусловленной разницей в ответе на лекарство, а не множеством потенциальных конфаундеров. Обратной стороной попытки персонифицированного подхода в данном случае стала низкая внешняя валидность, не дающая возможность в полной мере экстраполировать результаты за пределы афроамериканской популяции.

Исследование было завершено получением чёткого положительного результата: комбинация изосорбида динитрата и гидралазина снижала как смертность, так и заболеваемость (ухудшение течения ХСН, потребовавшее госпитализации), а также улучшало качество жизни в сравнении с плацебо. Противоречивой особенностью стало, тем не менее, использование в качестве первичной точки (под которую закладывается выборка для достижения желаемых значимости различий, мощности и размера эффекта) комбинированного исхода, одновременно включающего как «жёсткие» клинические события, так и «мягкие» показатели. При этом нетипичным свойством оказалось, что первичный исход фактически представлял собой дискретную количественную переменную: за счёт присвоения баллов за разные варианты сочетания его компонентов каждый пациент прямо влиял на суммарный показатель эффективности (то есть не было использовано бинарное кодирование исхода с чётким порогом его наступления).

Стоит, однако, отметить, что досрочное прекращение исследования – решение, принятое Комитетом по мониторингу данных и безопасности по результатам очередного интеримного анализа – было обосновано существенными различиями именно во влиянии на смертность, которое стало весьма впечатляющим с учётом того, что не менее трёх четвертей больных получали ингибиторы РААС и бета-адреноблокаторы (снижение абсолютного риска составило 4%, NNT=25). При этом всегда важно понимать, что досрочная остановка исследования, хоть и согласуется с принципами гуманизма, способна за счёт статистического искажения преувеличить размер эффекта, который предполагается при долгосрочном лечении.

Спорным вопросом, который был поднят ещё при завершении V-HeFT I, оказалась переносимость комбинации препаратов и предпосылки к сниженной приверженности: во-первых, режим дозирования препаратов предполагает принимать по две таблетки каждого из лекарственных средств трижды в день (12 таблеток в сутки), что порождает серьёзное бремя полифармации в практике врача и пациента, во-вторых, неоднократно воспроизводимыми оказываются данные о побочных эффектах комбинации вазодилататоров: почти половина пациентов (47,5%) отмечала появление значимой головной боли и почти треть (29%) – головокружения.

A-HeFT фактически отстояло прогноз-модифицирующую роль вазодилататоров при ХСН, хотя и в ограниченных популяциях. Тенденция к их использованию исключительно при противопоказаниях к применению ингибиторов РААС была нивелирована за счёт утверждения необходимости назначать их темнокожему населению с ХСН (в 2005 г. американские гайдлайны присвоили комбинации класс рекомендации IIa, а уже в 2009 г. класс был повышен до I). Европейское общество кардиологов с гораздо большей осторожностью интерпретировало результаты исследования: возможность использования вазодилататоров у темнокожего населения при тяжёлом течении ХСН на фоне оптимальной терапии была утверждена только в 2016 г. с классом рекомендации IIb и до последнего времени не меняло своей убедительности.

Вопрос о возможной прогноз-модифицирующей роли вазодилататоров при ХСН в широких популяциях на фоне применения основной базисной терапии ещё более 20 лет после выхода A-HeFT останется открытым.